Taladegib, paklitaksel, karboplatyna i radioterapia w leczeniu pacjentów z miejscowym rakiem przełyku lub połączenia żołądkowo-przełykowego

Kryteria przyjęcia:

• Potwierdzony histologicznie lub cytologicznie gruczolakorak przełyku lub połączenia żołądkowo-przełykowego (EAC)
• Zlokalizowany EAC i jego wyjściowe stadium kliniczne określone jako: T2-T3N0 lub T1-3N dodatni (+); po badaniach obrazowych podejrzanych o przerzuty należy wykonać biopsję ujemną, zanim pacjent będzie mógł zostać włączony do badania
• Pacjenci ze złośliwymi węzłami trzewnymi kwalifikują się, jeśli pierwotna zmiana znajduje się w środkowej części klatki piersiowej lub dystalnej części przełyku piersiowego lub obejmuje połączenie żołądkowo-przełykowe
• Nowotwór musi mieć wskaźnik znakowania >= 5% jądrowego Gli-1 (integralny biomarker) wykonanego w laboratorium MD Anderson Cancer Center Clinical Laboratory Improvement (CLIA), aby pacjent został zakwalifikowany do tego badania (jeśli nie jest wystarczająca ilość archiwalnej tkanki dostępne do określenia wskaźnika znakowania, pacjent musi wyrazić zgodę na biopsję, aby zostać zakwalifikowanym do badania)
• Guz nie może sięgać > 4 cm poniżej połączenia żołądkowo-przełykowego
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1
• Wszyscy pacjenci muszą być chętni do dostarczenia tkanki nowotworowej do badań biomarkerów na początku badania, z archiwalnej tkanki nowotworowej lub poprzez endoskopię, jeśli nie jest dostępna wystarczająca ilość archiwalnej tkanki; wszyscy pacjenci muszą również zezwolić na badania biomarkerów na tkance uzyskanej w wyniku operacji usunięcia pierwotnego raka
• Tylko faza II: pacjenci zgłaszający się do fazy II części protokołu muszą wyrazić chęć poddania się endoskopii badawczej w celu pobrania tkanek w dniu 8 (+/- 2 dni) od rozpoczęcia terapii
• Bezwzględna liczba neutrofili >= 1500/mm^3
• Płytki krwi większe >= 100 000/mm^3
• Hemoglobina >= 8 g/dl
• Kreatynina w surowicy =< 2 x górna granica normy (GGN)
• Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) =< 2,5 x GGN
• Stężenie bilirubiny w surowicy =< 1,5 x GGN
• Pacjent musi być w stanie zrozumieć zatwierdzony dokument zgody i mieć gotowość do jego podpisania; pacjent przed włączeniem i rozpoczęciem jakiejkolwiek terapii określonej w protokole musi podpisać dokument zgody
• Gotowość i zdolność do przestrzegania procedur badania i badań kontrolnych
• Musi być uznany za medycznie zdolnego do operacji, zgodnie z oceną multidyscyplinarną
• Mężczyźni i kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie 2 form antykoncepcji zatwierdzonej medycznie i przez co najmniej 6 miesięcy po ostatniej dawce chemioradioterapii; jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego
• Kobiety w wieku rozrodczym definiuje się następująco: posiadające regularne cykle miesiączkowe; ma brak miesiączki, nieregularne cykle miesiączkowe lub stosuje metodę antykoncepcji wykluczającą krwawienie z odstawienia; mieli podwiązanie jajowodów; kobiety uznaje się za niezdolne do zajścia w ciążę z następujących powodów: po histerektomii i/lub obustronnym wycięciu jajników; stan pomenopauzalny definiowany jako brak miesiączki przez co najmniej 1 rok u kobiety > 45 r.ż.
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia

Kryteria wyłączenia:

• Wyjściowe stadium kliniczne T1N0 lub nieoperacyjny T4 (jednoznaczne zajęcie narządów) należy wykluczyć
• Jednoznaczny guz z przerzutami na początku badania
• Przetoka tchawiczo-przełykowa (TE) lub bezpośrednie naciekanie błony śluzowej tchawiczo-oskrzelowej; konieczna jest bronchoskopia (należy wykonać biopsję i cytologię) w celu wykluczenia przetoki TE lub zajęcia tchawicy i oskrzeli u chorych z guzem zlokalizowanym < 26 cm od siekaczy
• Rak szyjki macicy przełyku nie zostanie uwzględniony w tym badaniu
• Jakakolwiek wcześniejsza chemioterapia, operacja lub radioterapia dla EAC
• Wcześniejsze napromienianie śródpiersia (z jakiegokolwiek powodu)
• Należy wykluczyć klinicznie istotne wrzodziejące zapalenie jelita grubego, chorobę zapalną jelit lub częściową lub całkowitą niedrożność jelita cienkiego
• Wyklucza się zespół złego wchłaniania lub inny stan, który mógłby zakłócać wchłanianie jelitowe
• Kobiety w ciąży lub karmiące mają być wykluczone; należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona taladegibem
• Obecność innego istotnego nowotworu lub innego istotnego nowotworu w wywiadzie w ciągu ostatnich 3 lat (pacjenci, którzy nie mieli raka przez 3 lata lub mieli całkowicie wycięty nieczerniakowy rak skóry w wywiadzie lub skutecznie leczeni w rak situ szyjki macicy kwalifikują się)
• Znane aktywne wirusowe lub inne przewlekłe zapalenie wątroby (zapalenie wątroby typu B, C) lub marskość wątroby
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi: poważna niekontrolowana infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca (CHF), niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca, które wpływają na ciśnienie krwi, niekontrolowana cukrzyca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z badaniem wymagania
• Pacjenci z niekontrolowaną hipokalcemią, hipomagnezemią, hiponatremią lub hipokaliemią definiowaną jako poniżej dolnej granicy normy dla danej placówki, pomimo odpowiedniej suplementacji elektrolitów
• Chorzy otrzymujący jednocześnie nieprotokołową terapię przeciwnowotworową (chemioterapię, radioterapię, operację, immunoterapię, terapię hormonalną, terapię celowaną, terapię biologiczną lub embolizację guza) należy wykluczyć
• Pacjenci mogą nie otrzymywać żadnych innych środków badawczych
• Należy wykluczyć pacjentów ze znaną nadwrażliwością na taksany lub pochodne platyny
• Pacjenci przyjmujący leki o wąskim indeksie terapeutycznym, które są metabolizowane przez cytochrom P450 (CYP450), w tym sól sodową warfaryny (Coumadin), nie kwalifikują się; pacjenci otrzymujący silne inhibitory cytochromu P450, rodziny 3, podrodziny A (CYP3A) również zostaną wykluczeni
• Znani pacjenci zakażeni ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) poddawani skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej nie kwalifikują się; ponadto ci pacjenci są narażeni na zwiększone ryzyko śmiertelnych infekcji, gdy są leczeni terapią hamującą czynność szpiku
• Wszelkie inne warunki lub okoliczności, które w opinii badacza czynią pacjenta niezdolnym do udziału w badaniu