Pembrolizumab dans le cancer de la vessie invasif musculaire/métastatique (PLUMMB)
Étude de phase I sur la radiothérapie hypofractionnée et l'anticorps anti-PD1 (Pembrolizumab) dans le traitement du cancer avancé de la vessie
PLUMMB est un essai de phase I visant à étudier l'innocuité, la tolérabilité et l'efficacité d'un médicament immunothérapeutique appelé Pembrolizumab utilisé en association avec la radiothérapie. L'étude portera également sur deux doses différentes de pembrolizumab, commençant à 100 mg (par perfusion intraveineuse) et augmentant à 200 mg pour la prochaine cohorte de patients, si la première dose est bien tolérée. Les patients appropriés pour cette étude seront : les patients du groupe A atteints d'un cancer de la vessie localement avancé ou les patients du groupe B dont le cancer s'est propagé à partir de la vessie (cancer de la vessie métastatique).
Le traitement dans l'essai PLUMMB commencera par un pembrolizumab 2 semaines avant de commencer un cours de radiothérapie de 4 à 6 semaines. Le traitement par pembrolizumab sera ensuite administré toutes les trois semaines. Les patients du groupe A continueront ensuite à prendre du pembrolizumab jusqu'à un an, à moins qu'ils ne présentent une progression de la maladie ou des effets secondaires inacceptables entre-temps. Les patients du groupe B continueront à prendre du pembrolizumab aussi longtemps que nécessaire jusqu'à ce qu'ils présentent une progression de la maladie ou des effets secondaires inacceptables.
Les patients seront revus toutes les 3 semaines pendant le traitement et tous les 3 à 6 mois par la suite. Des tomodensitogrammes seront effectués tous les 3 mois pendant le traitement et selon les soins habituels (généralement 6 mois) après la fin du traitement. Les patients du groupe A subiront également une cystoscopie (test par caméra) pour examiner la vessie 3 mois après la fin de la radiothérapie. Il s'agit de soins standard et il en serait de même pour les patients qui ne participent pas à une étude de recherche.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Risque et fardeau pour les patients
Les patients de cette étude ont un cancer qui s'avère souvent difficile à contrôler avec des soins standard. La nature de la phase précoce de cette étude signifie que l'intervention peut ne présenter aucun avantage pour les patients qui participent à l'étude. Cependant, ils recevront toujours le traitement standard de radiothérapie. Tout au long de l'étude, tous les patients qui ont des effets secondaires importants du médicament à l'essai seront retirés de l'essai et seront toujours éligibles pour recevoir des soins standard. L'étude elle-même comporte un certain nombre de charges potentielles :
- Nature expérimentale du médicament à l'étude. Le médicament stimule le système immunitaire pour produire plus de protéines qui attaqueront les cellules tumorales. On pense que cela sera sélectif pour les cellules tumorales, mais il est possible que les effets sur les tissus normaux puissent provoquer des effets secondaires. Ces risques seront gérés autant que possible par des évaluations cliniques régulières (3 hebdomadaires) en tant que patient hospitalisé, par des cliniciens expérimentés tout en suivant le traitement à l'étude. Des évaluations complètes de la sécurité seront effectuées, y compris une surveillance plus intensive avec des tests sanguins.
- Fardeau des visites et des tests fréquents à l'hôpital. Les participants à cette étude doivent se rendre fréquemment à l'hôpital pour des raisons de sécurité afin de vérifier toute toxicité du traitement à l'étude. Des analyses de sang (plus que d'habitude), un examen clinique et des analyses d'urine font partie de l'évaluation de la sécurité.
- Des investigations complémentaires pourront être réalisées dans le cadre de l'étude, à des fins de recherche pour lesquelles le consentement du patient sera demandé, telles que des prélèvements sanguins complémentaires et des scanners complémentaires (TDM thorax, abdomen et bassin).
- Essai de phase 1 de Pembrolizumab : Les patients seront étroitement surveillés pour la toxicité tout au long de l'essai. Un essai de phase I a déjà été mené pour déterminer la dose maximale tolérée (DMT) de pembrolizumab dans le cancer de la vessie. À ce jour, aucune DMT n'a été définie et la dose maximale testée a montré une toxicité acceptable et des effets positifs sur la réduction de la taille de la tumeur. Cette étude évaluera deux niveaux de dose de pembrolizumab : 100 mg et 200 mg et différentes doses de radiothérapie (24-30 Gy en 4-6f). L'escalade de dose ne se produira que si la cohorte actuelle n'a montré aucun signe de toxicité inacceptable 6 semaines après la fin de la radiothérapie.
Recrutement
Les participants se verront offrir des informations sur cette étude par leurs équipes cliniques s'ils sont considérés comme remplissant les critères d'entrée et expriment leur intérêt à participer à une étude expérimentale. Il sera précisé que l'étude est de nature expérimentale et qu'il n'y aura pas nécessairement de bénéfice thérapeutique à participer à l'étude. Il sera également précisé que si les patients décident de ne pas participer, leurs soins futurs ne seront pas affectés. Les patients disposeront de suffisamment de temps et d'informations pour prendre une décision éclairée concernant leur participation à l'essai, et pas moins de 24 heures ; tous les patients participant à l'essai donneront leur consentement éclairé par écrit. Les critères d'inclusion et d'exclusion de cette étude sont standard pour un essai de phase 1 d'un nouveau médicament oncologique.
Confidentialité
Les patients seront liés à un identifiant unique dont le code sera conservé dans une base de données protégée par mot de passe détenue uniquement par l'équipe de l'étude. Les échantillons de sang, le traitement des échantillons de tumeurs et d'autres analyses de données auront lieu dans les laboratoires de Royal Marsden et de l'Institut de recherche sur le cancer à Londres ou à Sutton. Le traitement des échantillons se fera uniquement à l'aide du numéro d'étude. Aucune autre information permettant d'identifier le patient ne sera disponible sur les échantillons de l'étude. Les enquêteurs auront accès aux informations d'identification des patients sur les notes et bases de données hospitalières du NHS protégées par mot de passe uniquement.
Conflit d'intérêt
Les patients peuvent être recrutés pour l'étude par les personnes impliquées dans leurs soins cliniques antérieurs. Les enquêteurs ne s'attendent pas à un conflit d'intérêts entre les fonctions de recherche et de soins de santé pour un certain nombre de raisons : les patients doivent donner leur plein consentement éclairé avant d'entrer dans l'étude, en particulier en ce qui concerne l'efficacité inconnue du médicament à l'étude et la nature intensive de l'étude. Les patients qui ne poursuivent pas l'étude maintiendront une relation avec l'équipe clinique si nécessaire pour le contrôle des symptômes. À la fin de l'étude, les patients pourront accéder aux résultats s'ils le souhaitent, via le site Web de Royal Marsden ou contacter directement l'équipe de l'étude.
- Utilisation d'échantillons de tissus dans de futures recherches
Si les participants donnent leur consentement, tout échantillon de sang ou de tissu restant qui n'est pas requis pour cette étude sera stocké pour de futures recherches non spécifiées conformément à la réglementation de la loi sur les tissus humains. L'accès et l'utilisation d'échantillons à des fins de recherche nécessiteront une approbation éthique appropriée. Les futurs chercheurs ne seront pas en mesure d'identifier les patients individuels à partir des données de leur biobanque, des informations démographiques et cliniques seront disponibles.
Type d'étude
Inscription (Estimé)
Phase
- La phase 1
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
-
-
-
Sutton, Royaume-Uni, SM2 5PT
- NIHR Biomedical Research Centre at RM and ICR (https://www.cancerbrc.org/)
-
-
Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
La description
Critère d'intégration:
- Carcinome invasif de la vessie confirmé histologiquement (T2-4,N0-3,M0-1).
- Être disposé et capable de fournir un consentement éclairé écrit pour l'essai.
- Être âgé de ≥ 18 ans le jour de la signature du consentement éclairé.
- Avoir une maladie mesurable basée sur RECIST 1.1. , ou, dans le groupe A, maladie évaluable par examen cystoscopique.
- Avoir consenti à l'analyse de tissus à partir d'un échantillon de tissus d'archives
- Avoir un statut de performance de 0-1 sur l'échelle de performance ECOG.
- Prévu pour radiothérapie hypofractionnée
- Démontrer une fonction organique adéquate telle que définie dans le tableau 2 (veuillez consulter le protocole) tous les tests sanguins de dépistage doivent être effectués dans les 10 jours suivant la confirmation de l'éligibilité.
- Le sujet féminin en âge de procréer doit avoir une grossesse urinaire ou sérique négative dans les 72 heures précédant la confirmation de l'éligibilité à l'étude. Si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire.
- Les femmes en âge de procréer doivent être disposées à utiliser 2 méthodes de contraception ou être stériles chirurgicalement, ou s'abstenir de toute activité hétérosexuelle pendant la durée de l'étude jusqu'à 120 jours après la dernière dose du médicament à l'étude. Les sujets en âge de procréer sont ceux qui n'ont pas été stérilisés chirurgicalement ou qui n'ont pas eu de règles depuis > 1 an.
- Les sujets masculins doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception adéquate en commençant par la première dose du traitement à l'étude jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement à l'étude si leur partenaire a le potentiel de procréer (tel que défini par le fait qu'il n'a pas été stérilisé chirurgicalement ou qu'il n'a pas eu de règles pendant > 1 an).
Critère d'exclusion:
Le sujet doit être exclu de la participation à l'essai si le sujet :
- Participe actuellement ou a participé à une étude sur un agent expérimental ou utilise un dispositif expérimental dans les 4 semaines suivant la première dose de traitement.
- Radiothérapie pelvienne antérieure, antécédents de maladie inflammatoire de l'intestin ou d'autres conditions qui, de l'avis de l'investigateur, empêcheraient l'administration sûre de la radiothérapie pelvienne.
- A un diagnostic d'immunodéficience ou reçoit une corticothérapie systémique (> dose équivalente à 10 mg de prednisolone/jour) ou toute autre forme de thérapie immunosuppressive dans les 7 jours précédant la première dose du traitement d'essai.
- A eu un anticorps monoclonal antérieur dans les 4 semaines précédant le jour 1 de l'étude ou qui ne s'est pas rétabli (c'est-à-dire ≤ Grade 1 ou au départ) des événements indésirables dus aux agents administrés plus de 4 semaines plus tôt.
A déjà subi une chimiothérapie, une thérapie ciblée à petites molécules ou une radiothérapie dans les 4 semaines précédant le jour 1 de l'étude ou qui ne s'est pas rétabli (c'est-à-dire ≤ Grade 1 ou au départ) d'événements indésirables dus à un agent ou à une thérapie précédemment administrés.
- Remarque : les sujets atteints de neuropathie ≤ grade 2 ou d'alopécie/modifications des ongles induites par la chimiothérapie constituent une exception à ce critère et peuvent être éligibles pour l'étude.
- Remarque : Si le sujet a subi une intervention chirurgicale majeure, il doit avoir récupéré de manière adéquate de la toxicité et/ou des complications de l'intervention avant le début du traitement.
- A une tumeur maligne supplémentaire connue qui progresse ou nécessite un traitement actif. Les exceptions incluent le carcinome basocellulaire de la peau, le carcinome épidermoïde de la peau, le cancer localisé de la prostate (≤T2 ≤ Gl3+4) ou le cancer in situ du col de l'utérus qui a subi un traitement potentiellement curatif. Les patients peuvent avoir reçu un traitement pour une tumeur maligne urothéliale antérieure.
- A des métastases actives connues du système nerveux central (SNC) et/ou une méningite carcinomateuse. Les sujets présentant des métastases cérébrales précédemment traitées peuvent participer à condition qu'ils soient stables (sans preuve de progression par imagerie pendant au moins quatre semaines avant la première dose du traitement d'essai et que tout symptôme neurologique soit revenu à la ligne de base), n'aient aucune preuve de nouveau cerveau ou d'agrandissement du cerveau métastases et n'utilisez pas de stéroïdes pendant au moins 7 jours avant le traitement d'essai.
- A une maladie auto-immune active nécessitant un traitement systémique au cours des 3 derniers mois ou des antécédents documentés de maladie auto-immune cliniquement grave, ou un syndrome nécessitant des stéroïdes systémiques ou des agents immunosuppresseurs. Les sujets atteints de vitiligo ou d'asthme/atopie infantile résolu seraient une exception à cette règle. Les sujets nécessitant l'utilisation intermittente de bronchodilatateurs ou d'injections locales de stéroïdes ne seraient pas exclus de l'étude. Les sujets présentant une hypothyroïdie stable sous traitement hormonal substitutif ou le syndrome de Sjorgen ne seront pas exclus de l'étude.
- A des antécédents de pneumonie (non infectieuse) nécessitant des stéroïdes ou une pneumonie actuelle.
- A une infection active nécessitant un traitement systémique.
- A des antécédents ou des preuves actuelles de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait confondre les résultats de l'essai, interférer avec la participation du sujet pendant toute la durée de l'essai, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du sujet à participer, de l'avis de l'investigateur traitant.
- A connu des troubles psychiatriques ou de toxicomanie qui interféreraient avec la coopération avec les exigences de l'essai.
- Est enceinte ou allaite, ou s'attend à concevoir ou à engendrer des enfants pendant la durée prévue de l'essai, en commençant par la visite de présélection ou de dépistage jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement d'essai.
- A reçu un traitement antérieur avec un anticorps anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 ou anti-Cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen-4 (CTLA-4) (y compris ipilimumab ou tout autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement la co-stimulation des lymphocytes T ou les voies de contrôle).
- A des antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
- A des antécédents cliniques connus d'hépatite B ou d'hépatite C.
- A reçu un vaccin vivant dans les 30 jours précédant la première dose du traitement d'essai.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Autre
- Répartition: Non randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
|---|---|
|
Expérimental: Niveau de dose 1a
Radiothérapie : 24Gy en 6f Pembrolizumab : 100mg
|
Radiothérapie
Pembrolizumab - Traitement d'essai
Autres noms:
|
|
Expérimental: Niveau de dose 1b
Radiothérapie : 24Gy en 6f Pembrolizumab : 200mg
|
Radiothérapie
Pembrolizumab - Traitement d'essai
Autres noms:
|
|
Expérimental: Niveau de dose 2a
Radiothérapie : 24Gy en 4f Pembrolizumab : 100mg
|
Radiothérapie
Pembrolizumab - Traitement d'essai
Autres noms:
|
|
Expérimental: Niveau de dose 2b
Radiothérapie : 24Gy en 4f Pembrolizumab : 200mg
|
Radiothérapie
Pembrolizumab - Traitement d'essai
Autres noms:
|
|
Expérimental: Niveau de dose 3a
Radiothérapie : 30Gy en 5f Pembrolizumab : 200mg
|
Radiothérapie
Pembrolizumab - Traitement d'essai
Autres noms:
|
Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
|
Établissement de la dose maximale tolérée (DMT)
Délai: jusqu'à 36 mois
|
Établir la dose maximale tolérée (DMT) qui peut être associée en toute sécurité à une radiothérapie hypofractionnée à la vessie en l'absence de toxicité limitant la dose (DLT) en évaluant les événements indésirables dans la population de patients.
|
jusqu'à 36 mois
|
|
Mesure des taux de toxicité
Délai: 6 semaines après l'administration de la dernière fraction de radiothérapie
|
Les événements indésirables seront notés et évalués par le CTCAEv4.
|
6 semaines après l'administration de la dernière fraction de radiothérapie
|
Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
|
Mesure du pourcentage de patients présentant une toxicité tardive de grade 2+ et 3+
Délai: 6 semaines et un jour après la fin de la radiothérapie jusqu'aux 28 jours après la dernière dose de Pembrolizumab
|
Les événements indésirables tardifs de grade 2+ et 3+ seront évalués par CTCAEv4.
|
6 semaines et un jour après la fin de la radiothérapie jusqu'aux 28 jours après la dernière dose de Pembrolizumab
|
|
Mesurer les taux de réponse tumorale au traitement.
Délai: 3 mois après la fin de la radiothérapie
|
Détermination de la proportion de patients traités par l'association Pembrolizumab et radiothérapie avec contrôle local de leur cancer de la vessie (basé sur la cystoscopie et/ou l'IRM pondérée en diffusion) via RECIST.
|
3 mois après la fin de la radiothérapie
|
|
Mesure du taux de survie sans progression et global
Délai: Suivi de survie à long terme (rapporté à 2 ans)
|
Mesure du taux de survie sans progression et global
|
Suivi de survie à long terme (rapporté à 2 ans)
|
Autres mesures de résultats
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
|
Mesure de la survie sans progression chez les patients sans expression de PD-1/PDL-1 par rapport à des niveaux élevés de PD-1/PDL-1 dans leur tumeur
Délai: 36 mois
|
Mesure de la survie sans progression chez les patients sans expression de PD-1/PDL-1 par rapport à des niveaux élevés de PD-1/PDL-1 dans leur tumeur
|
36 mois
|
|
Déclarer la proportion de patients sans toxicité de grade 2 ou plus
Délai: 3 et 6 mois après la fin de la radiothérapie
|
Les événements indésirables seront notés et évalués par le CTCAEv4.
|
3 et 6 mois après la fin de la radiothérapie
|
|
Rapporter la proportion de patients ayant une réponse complète ou partielle dans les métastases non irradiées
Délai: 3 et 6 mois
|
Rapporter la proportion de patients avec une réponse complète ou partielle dans les métastases non irradiées mesurées via RECIST.
|
3 et 6 mois
|
Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Directeur d'études: Professor Robert Huddart, Royal Marsden NHS Foundation Trust
Publications et liens utiles
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Estimé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimé)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Estimé)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- CCR 4255
Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .