Pembrolizumab izominvazív/metasztatikus hólyagrákban (PLUMMB)
A hipofrakcionált sugárterápia és az anti-PD1 antitest (pembrolizumab) I. fázisú vizsgálata az előrehaladott hólyagrák kezelésében
A PLUMMB egy I. fázisú vizsgálat, amely a sugárterápiával kombinálva alkalmazott Pembrolizumab nevű immunterápiás gyógyszer biztonságosságát, tolerálhatóságát és hatékonyságát vizsgálja. A vizsgálat a pembrolizumab két különböző dózisát is megvizsgálja, 100 mg-tól kezdve (intravénás csepegtetésen keresztül), és 200 mg-ra növelve a következő betegcsoport számára, ha az első adagot jól tolerálják. A vizsgálatra alkalmas betegek: A csoport lokálisan előrehaladott hólyagrákban szenvedők vagy B csoportba tartozó betegek, akiknek a rákja a hólyagból terjedt (áttétes hólyagrák).
A PLUMMB vizsgálatban a kezelést pembrolizumabbal kezdik 2 héttel a 4-6 hetes sugárterápiás kúra megkezdése előtt. Ezt követően háromhetente pembrolizumab-kezelést kell végezni. Az A csoportba tartozó betegek ezután legfeljebb egy évig folytatják a pembrolizumab szedését, kivéve, ha időközben betegség progressziója vagy elfogadhatatlan mellékhatásaik vannak. A B csoportba tartozó betegek mindaddig folytatják a pembrolizumab szedését, amíg a betegség progresszióját vagy elfogadhatatlan mellékhatásokat észlelnek.
A betegeket 3 hetente látják a kezelés alatt, majd 3-6 havonta. A CT-vizsgálatot a kezelés alatt 3 havonta, a kezelés befejezése után pedig a szokásos ellátás szerint (általában 6 havonta) végezzük. Az A csoportba tartozó betegek cisztoszkópiát (kamerás tesztet) is végeznek, hogy megvizsgálják a hólyagot 3 hónappal a sugárkezelés befejezése után. Ez a szokásos ellátás, és ugyanaz lenne azokra a betegekre, akik nem vesznek részt kutatási vizsgálatban.
A tanulmány áttekintése
Állapot
Körülmények
Beavatkozás / kezelés
Részletes leírás
Kockázat és teher a betegek számára
Ebben a vizsgálatban a betegek rákos megbetegedést szenvednek, amelyet gyakran nehéz ellenőrizni a szokásos ellátással. Ennek a vizsgálatnak a korai fázisának jellege azt jelenti, hogy a beavatkozás nem járhat semmilyen előnnyel a vizsgálatban részt vevő betegek számára. Ennek ellenére továbbra is megkapják a szokásos sugárkezelést. A vizsgálat során minden olyan beteget kivonnak a vizsgálatból, akinek jelentős mellékhatásai vannak a kísérleti gyógyszertől, és továbbra is jogosultak a szokásos ellátásra. Maga a tanulmány számos lehetséges terhet hordoz magában:
- A vizsgált gyógyszer kísérleti jellege. A gyógyszer serkenti az immunrendszert, hogy több fehérjét termeljen, amelyek megtámadják a daganatsejteket. Úgy gondolják, hogy ez szelektív lesz a tumorsejtekre, de lehetséges, hogy a normál szövetekre gyakorolt hatások mellékhatásokat okozhatnak. Ezeket a kockázatokat amennyire csak lehetséges, rendszeres (3 hetente) klinikai értékeléssel kezelik kórházi járóbetegként, tapasztalt klinikusok által a vizsgálati kezelés alatt. Átfogó biztonsági értékeléseket fognak végezni, beleértve a vérvizsgálatokkal végzett intenzívebb ellenőrzést.
- A gyakori kórházi látogatások és vizsgálatok terhe. A vizsgálatban résztvevőknek biztonsági okokból gyakran kell kórházba járniuk, hogy ellenőrizzék a vizsgálati kezelés toxicitását. A vérvizsgálatok (a szokásosnál több), a klinikai vizsgálat és a vizeletvizsgálat a biztonsági értékelés részét képezik.
- A vizsgálat részeként további vizsgálatok is végezhetők olyan kutatási célokra, amelyekhez a beteg beleegyezését kell kérni, például további vérmintákat és további szkenneléseket (CT-mellkas, has és medence).
- A pembrolizumab 1. fázisú vizsgálata: A betegeket a vizsgálat során gondosan ellenőrizni fogják a toxicitás szempontjából. Egy I. fázisú vizsgálatot már végeztek a pembrolizumab maximális tolerálható dózisának (MTD) meghatározására hólyagrákban. A mai napig nem határozták meg az MTD-t, és a vizsgált maximális dózis elfogadható toxicitást és pozitív hatást mutatott a tumor méretének csökkentésére. Ez a vizsgálat a pembrolizumab két dózisszintjét értékeli: 100 mg és 200 mg, valamint különböző sugárterápiás dózisokat (24-30 Gy 4-6f-ben). A dózisemelés csak akkor következik be, ha a jelenlegi kohorsz nem mutatott elfogadhatatlan toxicitás jeleit 6 héttel a sugárterápia befejezése után.
Toborzás
Klinikai csapataik tájékoztatást nyújtanak a résztvevőknek erről a vizsgálatról, ha úgy ítélik meg, hogy megfelelnek a részvételi feltételeknek, és érdeklődésüket fejezik ki egy kísérleti vizsgálatban való részvétel iránt. Világossá válik, hogy a vizsgálat kísérleti jellegű, és a vizsgálatban való részvétel nem feltétlenül jár terápiás haszonnal. Azt is világossá kell tenni, hogy ha a betegek úgy döntenek, hogy nem vesznek részt az ellátásban, ez nem érinti a jövőbeni ellátásukat. Elegendő időt és információt kapnak a betegek, hogy megalapozott döntést hozhassanak a vizsgálatba való bekapcsolódásról, de nem kevesebb, mint 24 óra; minden vizsgálatba belépő beteg írásos beleegyezését adja. Ebben a vizsgálatban a bevonási és kizárási kritériumok szabványosak egy új onkológiai gyógyszer 1. fázisú vizsgálatánál.
Titoktartás
A betegeket egy egyedi azonosítóhoz kapcsolják, amelynek kódja egy jelszóval védett adatbázisban lesz tárolva, amelyet csak a vizsgálati csoport tart fenn. A vérminták, a daganatminták feldolgozása és egyéb adatok elemzése a Royal Marsden és az Institute of Cancer Research londoni vagy suttoni laboratóriumában zajlik majd. A mintafeldolgozás csak a vizsgálati szám használatával történik. A vizsgálati mintákon nem lesz elérhető más, a betegek azonosítására alkalmas információ. A nyomozók csak a jelszóval védett NHS kórházi feljegyzésekben és adatbázisokban férhetnek hozzá a betegek azonosítására alkalmas információkhoz.
Összeférhetetlenség
A betegeket a korábbi klinikai gondozásukban részt vevők bevonhatják a vizsgálatba. A kutatók több okból sem számítanak összeférhetetlenségre a kutatási és egészségügyi feladatok között: a betegeknek a vizsgálatba való belépés előtt teljeskörű tájékozott beleegyezést kell adniuk, különös tekintettel a vizsgált gyógyszer ismeretlen hatékonyságára és a vizsgálat intenzív jellegére. Azok a betegek, akik nem folytatják a vizsgálatot, kapcsolatot tartanak fenn a klinikai csoporttal, ha szükséges a tünetek kontrollálásához. A vizsgálat végén a betegek hozzáférhetnek az eredményekhez, ha kívánják, a Royal Marsden webhelyen keresztül, vagy közvetlenül kapcsolatba léphetnek a vizsgálati csoporttal.
- Szövetminták felhasználása a jövőbeli kutatásokban
Ha a résztvevők beleegyezésüket adják, minden visszamaradt vér- vagy szövetmintát, amelyre nincs szükség ebben a vizsgálatban, a jövőbeni meghatározatlan kutatások céljára tárolják, összhangban az emberi szövetekről szóló törvény előírásaival. A mintákhoz való hozzáférés és kutatási célú felhasználás megfelelő etikai jóváhagyást igényel. A leendő kutatók nem tudják majd biobanki adataik alapján azonosítani az egyes betegeket, demográfiai és klinikai információk állnak majd rendelkezésre.
Tanulmány típusa
Beiratkozás (Becsült)
Fázis
- 1. fázis
Kapcsolatok és helyek
Tanulmányi helyek
-
-
-
Sutton, Egyesült Királyság, SM2 5PT
- NIHR Biomedical Research Centre at RM and ICR (https://www.cancerbrc.org/)
-
-
Részvételi kritériumok
Jogosultsági kritériumok
Tanulmányozható életkorok
Egészséges önkénteseket fogad
Leírás
Bevételi kritériumok:
- Szövettanilag igazolt invazív hólyag.carcinoma (T2-4,N0-3,M0-1).
- Legyen hajlandó és képes írásos beleegyező nyilatkozatot adni a tárgyaláshoz.
- Legyen legalább 18 éves a beleegyezés aláírásának napján.
- Mérhető betegsége van a RECIST 1.1 alapján. , vagy az A csoportban cisztoszkópos vizsgálattal értékelhető betegség.
- Hozzájárultak az archív szövetmintából származó szövet elemzéséhez
- Az ECOG teljesítményskálán 0-1 teljesítményállapottal kell rendelkeznie.
- Hipofrakcionált sugárkezelésre tervezték
- A 2. táblázatban meghatározott megfelelő szervműködés bizonyítása (lásd a jegyzőkönyvet) minden szűrővizsgálatot el kell végezni a jogosultság megerősítését követő 10 napon belül.
- A fogamzóképes női alanynak negatív vizelet- vagy szérumterhességnek kell lennie a vizsgálatra való alkalmasság megerősítése előtt 72 órán belül. Ha a vizeletvizsgálat pozitív vagy nem igazolható negatívnak, szérum terhességi tesztre lesz szükség.
- A fogamzóképes korú női alanyoknak hajlandónak kell lenniük két fogamzásgátlási módszer alkalmazására, vagy műtétileg sterileknek kell lenniük, vagy tartózkodniuk kell a heteroszexuális tevékenységtől a vizsgálat során a vizsgálati gyógyszer utolsó adagját követő 120 napig. Fogamzóképes korú alanyok azok, akiket műtétileg nem sterilizáltak, vagy 1 évnél hosszabb ideig nem volt menstruációmentes.
- A férfi alanyoknak bele kell egyezniük, hogy megfelelő fogamzásgátlási módszert alkalmazzanak, a vizsgálati terápia első adagjával kezdődően a vizsgálati terápia utolsó adagját követő 120 napig, ha partnerük fogamzóképes (ami azt jelenti, hogy nem műtétileg sterilizálták, vagy nem volt menstruációmentes). > 1 évig).
Kizárási kritériumok:
Az alanyt ki kell zárni a vizsgálatból, ha:
- Jelenleg részt vesz vagy részt vett egy vizsgálati szerrel végzett vizsgálatban, vagy vizsgálati eszközt használ a kezelés első adagját követő 4 héten belül.
- Korábbi kismedencei sugárkezelés, gyulladásos bélbetegség az anamnézisben vagy egyéb olyan állapot, amely a vizsgáló véleménye szerint kizárná a kismedencei sugárterápia biztonságos alkalmazását.
- Immunhiányt diagnosztizáltak, vagy szisztémás szteroid kezelést kap (> napi 10 mg prednizolonnak megfelelő dózis) vagy bármilyen más immunszuppresszív kezelést a próbakezelés első adagját megelőző 7 napon belül.
- Korábban monoklonális antitestje volt a vizsgálat 1. napját megelőző 4 héten belül, vagy aki nem gyógyult (azaz ≤ 1. fokozat vagy a kiinduláskor) a több mint 4 héttel korábban beadott szerek okozta nemkívánatos eseményekből.
Korábban kemoterápiában, célzott kismolekulájú terápiában vagy sugárterápiában részesült a vizsgálat 1. napját megelőző 4 héten belül, vagy aki nem gyógyult (vagyis ≤ 1. fokozat vagy a kiinduláskor) a korábban alkalmazott szer vagy terápia miatti nemkívánatos eseményekből.
- Megjegyzés: Azok az alanyok, akiknél ≤ 2. fokozatú neuropátia vagy kemoterápia által kiváltott alopecia/körömelváltozások szenvednek, kivételt képeznek e kritérium alól, és jogosultak lehetnek a vizsgálatra.
- Megjegyzés: Ha az alany jelentős műtéten esett át, a kezelés megkezdése előtt megfelelően felépülnie kell a beavatkozás toxicitásából és/vagy szövődményeiből.
- Ismert további rosszindulatú daganata, amely előrehaladott vagy aktív kezelést igényel. Ez alól kivételt képez a bőr bazálissejtes karcinóma, laphámsejtes karcinóma, lokalizált prosztatarák (≤T2 ≤ Gl3+4) vagy potenciálisan gyógyító terápián átesett in situ méhnyakrák. Lehetséges, hogy a betegek korábbi uroteliális rosszindulatú daganat miatt kaptak kezelést.
- Ismert aktív központi idegrendszeri (CNS) metasztázisai és/vagy karcinómás agyhártyagyulladása. A korábban kezelt agyi metasztázisokkal rendelkező alanyok részt vehetnek, feltéve, hogy stabilak (a vizsgálati kezelés első adagja előtt legalább négy hétig a képalkotó progresszió bizonyítéka nélkül, és bármely neurológiai tünet visszatért a kiindulási értékre), nincs bizonyítékuk új vagy megnagyobbodott agyra. metasztázisok, és nem használnak szteroidokat a próbakezelés előtt legalább 7 napig.
- Aktív autoimmun betegsége van, amely szisztémás kezelést igényel az elmúlt 3 hónapban, vagy dokumentált anamnézisében klinikailag súlyos autoimmun betegség szerepel, vagy szindróma, amely szisztémás szteroidokat vagy immunszuppresszív szereket igényel. Ez alól a szabály alól kivételt képeznek a vitiligóban szenvedő, illetve a gyermekkori asztmában/atópiában szenvedő betegek. Azokat az alanyokat, akiknél hörgőtágítók vagy helyi szteroid injekciók időszakos alkalmazására van szükség, nem zárják ki a vizsgálatból. A hormonpótlásra stabilan hypothyreosisban vagy Sjorgen-szindrómában szenvedő alanyokat nem zárják ki a vizsgálatból.
- Korábban (nem fertőző) tüdőgyulladása volt, amely szteroid kezelést igényelt, vagy jelenlegi tüdőgyulladása volt.
- Aktív fertőzése van, amely szisztémás terápiát igényel.
- Előzménye vagy jelenlegi bizonyítéka van bármilyen olyan állapotra, terápiára vagy laboratóriumi eltérésre, amely megzavarhatja a vizsgálat eredményeit, megzavarhatja az alany részvételét a vizsgálat teljes időtartama alatt, vagy nem szolgálja az alany legjobb érdekét a részvételhez, a kezelő vizsgáló véleménye szerint.
- Ismert pszichiátriai vagy kábítószer-használati zavarai, amelyek akadályoznák a vizsgálat követelményeivel való együttműködést.
- Terhes vagy szoptat, vagy azt várja, hogy teherbe essen vagy gyermeket szüljön a vizsgálat tervezett időtartamán belül, kezdve az előszűréssel vagy szűrővizsgálattal a próbakezelés utolsó adagját követő 120 napig.
- Korábban anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 vagy anti-citotoxikus T-lymphocyte-asszociált antigén-4 (CTLA-4) antitesttel (beleértve az ipilimumabot ill. bármely más antitest vagy gyógyszer, amely kifejezetten a T-sejt-kostimulációt vagy az ellenőrzőpont útvonalakat célozza meg).
- Ismert a humán immunhiány vírus (HIV) története.
- Klinikai kórelőzményében Hepatitis B vagy Hepatitis C szerepel.
- Élő vakcinát kapott a próbakezelés első adagját megelőző 30 napon belül.
Tanulási terv
Hogyan készül a tanulmány?
Tervezési részletek
- Elsődleges cél: Egyéb
- Kiosztás: Nem véletlenszerű
- Beavatkozó modell: Párhuzamos hozzárendelés
- Maszkolás: Nincs (Open Label)
Fegyverek és beavatkozások
Résztvevő csoport / kar |
Beavatkozás / kezelés |
|---|---|
|
Kísérleti: 1a dózisszint
Sugárterápia: 24Gy in 6f Pembrolizumab: 100mg
|
Radioterápia
Pembrolizumab – próbakezelés
Más nevek:
|
|
Kísérleti: 1b dózisszint
Sugárterápia: 24Gy in 6f Pembrolizumab: 200mg
|
Radioterápia
Pembrolizumab – próbakezelés
Más nevek:
|
|
Kísérleti: 2a dózisszint
Sugárterápia: 24Gy in 4f Pembrolizumab: 100mg
|
Radioterápia
Pembrolizumab – próbakezelés
Más nevek:
|
|
Kísérleti: 2b dózisszint
Sugárterápia: 24Gy in 4f Pembrolizumab: 200mg
|
Radioterápia
Pembrolizumab – próbakezelés
Más nevek:
|
|
Kísérleti: 3a dózisszint
Sugárterápia: 30Gy in 5f Pembrolizumab: 200mg
|
Radioterápia
Pembrolizumab – próbakezelés
Más nevek:
|
Mit mér a tanulmány?
Elsődleges eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
A maximális tolerált dózis (MTD) meghatározása
Időkeret: 36 hónapig
|
A maximális tolerált dózis (MTD) meghatározása, amely biztonságosan kombinálható hipofrakcionált húgyhólyag sugárkezeléssel dóziskorlátozó toxicitás (DLT) hiányában a betegpopulációban előforduló nemkívánatos események felmérésével.
|
36 hónapig
|
|
A toxicitás mértékének mérése
Időkeret: 6 héttel a sugárterápia utolsó frakciójának beadása után
|
A nemkívánatos eseményeket a CTCAEv4 osztályozza és értékeli.
|
6 héttel a sugárterápia utolsó frakciójának beadása után
|
Másodlagos eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
A késői 2+ és 3+ fokozatú toxicitást tapasztaló betegek százalékos arányának mérése
Időkeret: 6 héttel és egy nappal a sugárterápia befejezését követően a beteg utolsó pembrolizumab adagját követő 28 napig
|
A késői 2+ és 3+ fokozatú nemkívánatos eseményeket a CTCAEv4 fogja értékelni.
|
6 héttel és egy nappal a sugárterápia befejezését követően a beteg utolsó pembrolizumab adagját követő 28 napig
|
|
A daganatos kezelésre adott válasz arányának mérése.
Időkeret: 3 hónappal a sugárterápia befejezése után
|
A pembrolizumab és sugárterápia kombinációjával kezelt betegek arányának meghatározása a húgyhólyagrák helyi kontrolljával (cisztoszkópia és/vagy diffúziós súlyozott MRI alapján) RECIST segítségével.
|
3 hónappal a sugárterápia befejezése után
|
|
A progressziómentesség és az általános túlélési arány mérése
Időkeret: Hosszú távú túlélési követés (2 év után jelentették)
|
A progressziómentesség és az általános túlélési arány mérése
|
Hosszú távú túlélési követés (2 év után jelentették)
|
Egyéb eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
Progressziómentes túlélés mérése olyan betegeknél, akiknél nincs PD-1/PDL-1 expresszió, szemben a daganatukban magas PD-1/PDL-1 szinttel
Időkeret: 36 hónap
|
Progressziómentes túlélés mérése olyan betegeknél, akiknél nincs PD-1/PDL-1 expresszió, szemben a daganatukban magas PD-1/PDL-1 szinttel
|
36 hónap
|
|
Jelentse azoknak a betegeknek az arányát, akik nem szenvedtek 2-es vagy magasabb fokú toxicitást
Időkeret: 3 és 6 hónappal a radioterápia befejezése után
|
A nemkívánatos eseményeket a CTCAEv4 osztályozza és értékeli.
|
3 és 6 hónappal a radioterápia befejezése után
|
|
Jelentse a teljes vagy részleges válaszreakciót mutató betegek arányát a nem besugárzott áttétekben
Időkeret: 3 és 6 hónap
|
Jelentse azoknak a betegeknek az arányát, akiknek teljes vagy részleges válaszreakciója van a nem besugárzott metasztázisokban a RECIST segítségével mérve.
|
3 és 6 hónap
|
Együttműködők és nyomozók
Szponzor
Együttműködők
Nyomozók
- Tanulmányi igazgató: Professor Robert Huddart, Royal Marsden NHS Foundation Trust
Publikációk és hasznos linkek
Tanulmányi rekorddátumok
Tanulmány főbb dátumok
Tanulmány kezdete (Tényleges)
Elsődleges befejezés (Tényleges)
A tanulmány befejezése (Becsült)
Tanulmányi regisztráció dátumai
Először benyújtva
Először nyújtották be, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Első közzététel (Becsült)
Tanulmányi rekordok frissítései
Utolsó frissítés közzétéve (Becsült)
Az utolsó frissítés elküldve, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Utolsó ellenőrzés
Több információ
A tanulmányhoz kapcsolódó kifejezések
Kulcsszavak
További vonatkozó MeSH feltételek
Egyéb vizsgálati azonosító számok
- CCR 4255
Ezt az információt közvetlenül a clinicaltrials.gov webhelyről szereztük be, változtatás nélkül. Ha bármilyen kérése van vizsgálati adatainak módosítására, eltávolítására vagy frissítésére, kérjük, írjon a következő címre: register@clinicaltrials.gov. Amint a változás bevezetésre kerül a clinicaltrials.gov oldalon, ez a webhelyünkön is automatikusan frissül. .