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Étude de phase I-Ib/II de MBG453 en tant qu'agent unique et en association avec PDR001 chez des patients atteints de tumeurs malignes avancées

5 décembre 2023 mis à jour par: Novartis Pharmaceuticals

Étude multicentrique ouverte de phase I-Ib/II sur l'innocuité et l'efficacité du MBG453 en monothérapie et en association avec le PDR001 chez des patients adultes atteints de tumeurs malignes avancées

Le but de cette première étude chez l'homme du MBG453 était de caractériser l'innocuité, la tolérabilité, la pharmacocinétique, la pharmacodynamique et l'activité antitumorale du MBG453 administré par voie intraveineuse. en monothérapie ou en association avec le PDR001 ou la décitabine chez les patients adultes atteints de tumeurs solides avancées

Aperçu de l'étude

Statut

Résilié

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Cette étude était une première chez l'humain (FIH), ouverte, de phase I-Ib/II, multicentrique, qui consistait en une phase I d'augmentation de dose du sabatolimab (MBG453) en monothérapie et une phase Ib d'augmentation de dose. une partie du sabatolimab en association avec le spartalizumab (PDR001) qui a débuté après la fin de deux cohortes d'augmentation de dose avec un seul agent. Une fois la dose maximale tolérée (DMT)/dose recommandée de phase II (RP2D) de sabatolimab en monothérapie et en association avec le spartalizumab a été atteinte, une partie de détermination de la dose et une partie de phase II ont commencé.

• Partie d'augmentation de dose de phase I (sabatolimab en monothérapie) : dans la partie de phase I de l'étude, des cohortes de sujets ont été traitées par sabatolimab en monothérapie soit toutes les 2 semaines (toutes les 2 semaines) soit toutes les 4 semaines (toutes les 4 semaines) jusqu'à ce que la DMT soit atteinte. ou un RP2D inférieur a été établi.

La partie d'augmentation de la dose de sabatolimab en monothérapie au Japon s'est déroulée séparément afin de garantir que les profils de sécurité et de pharmacocinétique (PK) du sabatolimab en monothérapie sont caractérisés de manière adéquate chez les patients japonais. Si la dose recommandée de sabatolimab en monothérapie chez les patients japonais était la même que chez les patients du reste du monde (ROW), alors les patients recrutés au Japon devaient être recrutés dans les autres parties de l'étude.

• Partie d'augmentation de dose de phase Ib (sabatolimab en association avec le spartalizumab) : la partie combinée de phase Ib de l'étude devait être commencée après qu'au moins deux cohortes de sabatolimab en monothérapie aient été complétées et que les données de sécurité suggèrent une toxicité acceptable pour les sujets qui commencent le traitement. en combinaison. Suite à l'identification du MTD/RP2D pour l'association de sabatolimab et de spartalizumab avec un schéma posologique toutes les 2 semaines, une nouvelle augmentation de dose a été prévue pour identifier le MTD/RP2D avec un schéma posologique toutes les 4 semaines.

Le bras de traitement sabatolimab en association avec la décitabine (phase Ib) n'a pas été ouvert au recrutement.

  • Partie sur la détermination de la dose : Au cours de la partie sur la détermination de la dose, différents niveaux de dose de sabatolimab en monothérapie ont été testés pour mieux comprendre l'innocuité, la tolérabilité et la pharmacocinétique.
  • Partie Phase II (sabatolimab en association avec le spartalizumab) : Une fois la MTD et/ou la RP2D déclarées pour le sabatolimab en association avec le spartalizumab, des sujets supplémentaires ont été recrutés dans la partie Phase II dans les indications sélectionnées (mélanome et carcinome pulmonaire non à petites cellules). afin d'évaluer l'activité anti-tumorale préliminaire.

Le bras de traitement par sabatolimab en monothérapie de phase II n'a pas été ouvert au recrutement.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

252

Phase

  • Phase 2
  • La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • Canada
    • Ontario
      • Toronto, Ontario, Canada, M5G 2C1
        • Novartis Investigative Site
  • Corée, République de
      • Seoul, Corée, République de, 03080
        • Novartis Investigative Site
  • Italie
    • MI
      • Milano, MI, Italie, 20141
        • Novartis Investigative Site
      • Rozzano, MI, Italie, 20089
        • Novartis Investigative Site
  • Japon
    • Chiba
      • Kashiwa, Chiba, Japon, 277 8577
        • Novartis Investigative Site
  • Pays-Bas
      • Amsterdam, Pays-Bas, 1066 CX
        • Novartis Investigative Site
      • Leiden, Pays-Bas, 2300 RC
        • Novartis Investigative Site
  • Singapour
      • Singapore, Singapour, 168583
        • Novartis Investigative Site
  • Suisse
      • Geneve 14, Suisse, CH 1211
        • Novartis Investigative Site
  • Taïwan
      • Taipei, Taïwan, 10002
        • Novartis Investigative Site
  • États-Unis
    • Maryland
      • Baltimore, Maryland, États-Unis, 21231
        • Sidney Kimmel CCC At JH Sidney Kimmel CCC
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, États-Unis, 02215
        • Dana Farber Cancer Institute DFCI - Brookline
    • Texas
      • Houston, Texas, États-Unis, 77030
        • UT M.D Anderson Cancer Center
      • San Antonio, Texas, États-Unis, 78229
        • Mays Cancer Ctr Uthsa Mdacc

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans et plus (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

La description

Critère d'intégration:

  • Tumeurs solides avancées ou métastatiques histologiquement documentées.
  • Partie de phase I-Ib (y compris la partie de détermination de la dose) : patients atteints de tumeurs solides avancées/métastatiques, avec une maladie mesurable ou non mesurable telle que déterminée par RECIST v1.1, qui ont progressé malgré le traitement standard ou qui sont intolérants au traitement standard, ou pour pour lesquels il n'existe aucun traitement standard et qui n'ont pas reçu de traitement anti-PD-1/PD-L1 préalable.
  • Partie de phase II (monoagent MBG453) : patients atteints de tumeurs solides avancées/métastatiques dans l'indication dans laquelle au moins une RP ou une RC confirmée a été observée au cours de la partie de phase I d'escalade de dose. Les patients doivent avoir une maladie mesurable telle que déterminée par RECIST v1.1, avoir progressé malgré le traitement standard ou être intolérants au traitement standard.

  • Partie de phase II (MBG453 en association PDR001) : patients atteints de tumeurs avancées/métastatiques dans les indications sélectionnées ci-dessous, avec au moins une lésion mesurable telle que déterminée par RECIST v1.1, qui ont reçu un traitement standard et qui sont intolérants au traitement standard ou qui ont progressé suite à leur dernier traitement antérieur :

    • Mélanome (naïf de traitement anti-PD-1/PD-L1 ou prétraité)
    • Cancer du poumon non à petites cellules (naïf de thérapie anti-PD-1/PD-L1 ou prétraité)
    • Carcinome à cellules rénales (naïf de traitement anti-PD-1/PD-L1 ou prétraité)
  • Doit avoir un site de maladie se prêtant à la biopsie et être candidat à la biopsie tumorale conformément aux directives de l'établissement traitant. Le patient doit être disposé à subir une nouvelle biopsie tumorale lors du dépistage / de référence et pendant le traitement de l'étude.
  • Pour MBG453 en association avec la décitabine : patients SCLC naïfs de traitement anti-PD-1/PD-L1 qui n'ont pas répondu à plus de deux lignes de chimiothérapie standard, y compris le topotécan

Critère d'exclusion:

  • Présence de métastases symptomatiques du système nerveux central.
  • Antécédents de réactions d'hypersensibilité sévères à d'autres anticorps monoclonaux.
  • Infection par le virus de l'immunodéficience humaine, le virus de l'hépatite B ou le virus de l'hépatite C.
  • Maladie auto-immune active ou antécédents documentés de maladie auto-immune, y compris la colite ulcéreuse et la maladie de Crohn ou toute affection nécessitant des stéroïdes systémiques.
  • Corticothérapie systémique ou tout traitement immunosuppresseur (≥ 10 mg/jour de prednisone ou équivalent).
  • Utilisation de tout vaccin contre les maladies infectieuses (par ex. varicelle, pneumocoque) dans les 4 semaines suivant le début du traitement à l'étude.
  • Prétraitement avec des anticorps anti-CTLA4 en association avec tout autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement la co-stimulation des lymphocytes T ou la voie du point de contrôle.
  • Participation à une étude interventionnelle non immunothérapeutique expérimentale dans les 2 semaines suivant la première dose du traitement à l'étude.
  • Participation antérieure à une étude interventionnelle, expérimentale sur un vaccin anticancéreux ou une immunothérapie, à l'exception d'une étude anti-PD-1 / PD-L1.
  • Pour MBG453 en association avec la décitabine : hypersensibilité à la décitabine ou à l'un des excipients, répertoriés dans l'étiquette spécifique au pays de la décitabine

D'autres critères d'inclusion/exclusion peuvent s'appliquer.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: Non randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation parallèle
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Phase I Augmentation de la dose : MBG453 Q2W ROW
Sabatolimab toutes les 2 semaines (Q2W) dans la partie d'augmentation de dose de phase I chez les patients du reste du monde (ROW)
Médicament: MBG453
Anticorps monoclonal anti-TIM-3 humain. MBG453 administré par perfusion intraveineuse (i.v.) soit toutes les 2 semaines (Q2W), soit toutes les 4 semaines (Q4W).
Autres noms:
  • sabatolimab
Expérimental: Phase I Augmentation de dose : MBG453 Q2W Japon
Sabatolimab Q2W en phase I d'augmentation de dose chez des patients japonais
Médicament: MBG453
Anticorps monoclonal anti-TIM-3 humain. MBG453 administré par perfusion intraveineuse (i.v.) soit toutes les 2 semaines (Q2W), soit toutes les 4 semaines (Q4W).
Autres noms:
  • sabatolimab
Expérimental: Phase I Augmentation de la dose : MBG453 Q4W ROW
Sabatolimab toutes les 4 semaines (toutes les 4 semaines) dans la partie d'augmentation de dose de phase I chez les patients ROW
Médicament: MBG453
Anticorps monoclonal anti-TIM-3 humain. MBG453 administré par perfusion intraveineuse (i.v.) soit toutes les 2 semaines (Q2W), soit toutes les 4 semaines (Q4W).
Autres noms:
  • sabatolimab
Expérimental: Phase I Augmentation de dose : MBG453 Q4W Japon
Sabatolimab Q4W en phase I d'augmentation de dose chez des patients japonais
Médicament: MBG453
Anticorps monoclonal anti-TIM-3 humain. MBG453 administré par perfusion intraveineuse (i.v.) soit toutes les 2 semaines (Q2W), soit toutes les 4 semaines (Q4W).
Autres noms:
  • sabatolimab
Expérimental: Augmentation de dose de phase Ib : MBG453 Q2W + PDR001 Q2W
Sabatolimab Q2W en association avec le spartalizumab Q2W dans la phase Ib d'augmentation de dose
Médicament: MBG453
Anticorps monoclonal anti-TIM-3 humain. MBG453 administré par perfusion intraveineuse (i.v.) soit toutes les 2 semaines (Q2W), soit toutes les 4 semaines (Q4W).
Autres noms:
  • sabatolimab
Médicament: PDR001
Anticorps monoclonal anti-PD-1 humain. PDR001 administré par perfusion intraveineuse (i.v.) soit toutes les 2 semaines (Q2W), soit toutes les 4 semaines (Q4W).
Autres noms:
  • le spartalizumab
Expérimental: Augmentation de dose de phase Ib : MBG453 Q4W + PDR001 Q4W
Sabatolimab Q4W en association avec le spartalizumab Q4W dans la phase Ib d'augmentation de dose
Médicament: MBG453
Anticorps monoclonal anti-TIM-3 humain. MBG453 administré par perfusion intraveineuse (i.v.) soit toutes les 2 semaines (Q2W), soit toutes les 4 semaines (Q4W).
Autres noms:
  • sabatolimab
Médicament: PDR001
Anticorps monoclonal anti-PD-1 humain. PDR001 administré par perfusion intraveineuse (i.v.) soit toutes les 2 semaines (Q2W), soit toutes les 4 semaines (Q4W).
Autres noms:
  • le spartalizumab
Expérimental: Augmentation de dose de phase Ib : MBG453 + décitabine
Sabatolimab en association avec la décitabine dans la partie d'augmentation de dose de phase Ib. Ce bras n'a pas été ouvert à l'inscription.
Médicament: Décitabine
chimiothérapie disponible dans le commerce
Médicament: MBG453
Anticorps monoclonal anti-TIM-3 humain. MBG453 administré par perfusion intraveineuse (i.v.) soit toutes les 2 semaines (Q2W), soit toutes les 4 semaines (Q4W).
Autres noms:
  • sabatolimab
Expérimental: Pièce de plage de dose : MBG453 Q4W
Sabatolimab Q4W dans la partie sur la plage de doses
Médicament: MBG453
Anticorps monoclonal anti-TIM-3 humain. MBG453 administré par perfusion intraveineuse (i.v.) soit toutes les 2 semaines (Q2W), soit toutes les 4 semaines (Q4W).
Autres noms:
  • sabatolimab
Expérimental: Phase II : MBG453 + PDR001
Sabatolimab Q4W en association avec le spartalizumab Q4W dans le carcinome pulmonaire non à petites cellules (NSCLC) et le mélanome
Médicament: MBG453
Anticorps monoclonal anti-TIM-3 humain. MBG453 administré par perfusion intraveineuse (i.v.) soit toutes les 2 semaines (Q2W), soit toutes les 4 semaines (Q4W).
Autres noms:
  • sabatolimab
Médicament: PDR001
Anticorps monoclonal anti-PD-1 humain. PDR001 administré par perfusion intraveineuse (i.v.) soit toutes les 2 semaines (Q2W), soit toutes les 4 semaines (Q4W).
Autres noms:
  • le spartalizumab
Expérimental: Phase II : MBG453
Sabatolimab seul en phase II. Ce bras n'a pas été ouvert à l'inscription.
Médicament: MBG453
Anticorps monoclonal anti-TIM-3 humain. MBG453 administré par perfusion intraveineuse (i.v.) soit toutes les 2 semaines (Q2W), soit toutes les 4 semaines (Q4W).
Autres noms:
  • sabatolimab

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Phase I-Ib et partie de détermination de la dose : nombre de participants présentant des événements indésirables (EI) et des événements indésirables graves (EIG) pendant la période de traitement
Délai: De la première dose du médicament à l'étude jusqu'à 30 jours après la dernière dose, avec une durée maximale de 2 ans pour le sabatolimab et de 5 ans pour le sabatolimab en association avec le spartalizumab.

Nombre de participants présentant des EI (tout EI quelle que soit sa gravité) et des EIG, y compris les changements par rapport à la valeur initiale des signes vitaux, des électrocardiogrammes et des résultats de laboratoire qualifiés et signalés comme EI.

Les grades des EI pour caractériser la gravité des EI étaient basés sur les critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE) version 4.03. Pour CTCAE v4.03, Grade 1 = léger ; Grade 2 = modéré ; Grade 3 = sévère ; Grade 4 = mettant la vie en danger ; Grade 5 = décès lié à l'EI.

La période de traitement est définie à partir du jour de la première administration du traitement à l'étude jusqu'à 30 jours après la date de sa dernière administration.
De la première dose du médicament à l'étude jusqu'à 30 jours après la dernière dose, avec une durée maximale de 2 ans pour le sabatolimab et de 5 ans pour le sabatolimab en association avec le spartalizumab.
Phase I-Ib : nombre de participants présentant des toxicités limitant la dose (DLT)
Délai: 28 jours (sabatolimab en monothérapie) et 56 jours (sabatolimab+spartalizumab)
Une toxicité dose-limitante (DLT) est définie comme un événement indésirable ou une valeur de laboratoire anormale de grade ≥ 3 selon les critères de terminologie commune pour les événements indésirables (CTCAE) évalué comme non lié à la maladie, à la progression de la maladie, à une maladie intercurrente ou à des médicaments concomitants, qui survient. au cours du premier cycle de traitement par sabatolimab en monothérapie ou au cours des deux premiers cycles de traitement lorsque le sabatolimab est administré en association avec le spartalizumab pendant la partie d'augmentation de dose de l'étude. D'autres toxicités cliniquement significatives peuvent être considérées comme des DLT, même si elles ne sont pas de grade CTCAE 3 ou supérieur. La durée d'un cycle de traitement est de 28 jours.
28 jours (sabatolimab en monothérapie) et 56 jours (sabatolimab+spartalizumab)
Phase I-Ib et partie de détermination de la dose : nombre de participants avec des réductions de dose et des interruptions de dose de Sabatolimab
Délai: De la première dose du médicament à l'étude jusqu'à la dernière dose, avec une durée maximale de 1,9 ans pour le sabatolimab et de 4,9 ans pour le sabatolimab en association avec le spartalizumab.
Nombre de participants avec au moins une réduction de dose de sabatolimab et nombre de participants avec au moins une interruption de dose de sabatolimab.
De la première dose du médicament à l'étude jusqu'à la dernière dose, avec une durée maximale de 1,9 ans pour le sabatolimab et de 4,9 ans pour le sabatolimab en association avec le spartalizumab.
Phase Ib : nombre de participants avec des réductions de dose et des interruptions de dose de Spartalizumab
Délai: De la première dose du médicament à l'étude jusqu'à la dernière dose, avec une durée maximale de 4,9 ans
Nombre de participants avec au moins une réduction de dose de spartalizumab et nombre de participants avec au moins une interruption de dose de spartalizumab.
De la première dose du médicament à l'étude jusqu'à la dernière dose, avec une durée maximale de 4,9 ans
Partie Phase I-Ib et plage de doses : intensité de dose du Sabatolimab
Délai: De la première dose du médicament à l'étude jusqu'à la dernière dose, avec une durée maximale de 1,9 ans pour le sabatolimab et de 4,9 ans pour le sabatolimab en association avec le spartalizumab.

L'intensité de la dose de sabatolimab toutes les 2 semaines a été calculée comme la dose réelle cumulée en milligrammes divisée par la durée d'exposition en jours, puis multipliée par 14 jours.

L'intensité de la dose de sabatolimab toutes les 4 semaines a été calculée comme la dose réelle cumulée en milligrammes divisée par la durée d'exposition en jours, puis multipliée par 28 jours.
De la première dose du médicament à l'étude jusqu'à la dernière dose, avec une durée maximale de 1,9 ans pour le sabatolimab et de 4,9 ans pour le sabatolimab en association avec le spartalizumab.
Phase Ib : intensité de dose du Spartalizumab
Délai: De la première dose du médicament à l'étude jusqu'à la dernière dose, avec une durée maximale de 4,9 ans

L'intensité de la dose de spartalizumab toutes les 2 semaines a été calculée comme la dose réelle cumulée en milligrammes divisée par la durée d'exposition en jours, puis multipliée par 14 jours.

L'intensité de la dose de spartalizumab toutes les 4 semaines a été calculée comme la dose réelle cumulée en milligrammes divisée par la durée d'exposition en jours, puis multipliée par 28 jours.
De la première dose du médicament à l'étude jusqu'à la dernière dose, avec une durée maximale de 4,9 ans
Phase II : taux de réponse global (ORR) selon RECIST v1.1
Délai: Du début du traitement jusqu'à la fin du traitement, évalué jusqu'à 2,9 ans

La réponse tumorale était basée sur l'évaluation de l'investigateur local selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) v1.1. L'ORR selon RECIST v1.1 est défini comme le pourcentage de participants ayant une meilleure réponse globale de réponse complète (CR) ou de réponse partielle (PR).

Pour RECIST v1.1, CR = Disparition de toutes les lésions cibles non nodales. De plus, tous les ganglions lymphatiques pathologiques désignés comme lésions cibles doivent présenter une réduction de leur axe court à < 10 mm ; PR = Diminution d'au moins 30 % de la somme des diamètres de toutes les lésions cibles, en prenant comme référence la somme des diamètres de base.
Du début du traitement jusqu'à la fin du traitement, évalué jusqu'à 2,9 ans

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Meilleure réponse globale (BOR) selon RECIST v1.1
Délai: Du début du traitement jusqu'à la fin du traitement, évalué jusqu'à 1,9 ans pour le sabatolimab et 4,9 ans pour le sabatolimab en association avec le spartalizumab.

Le BOR est défini comme la meilleure réponse enregistrée depuis le début du traitement de l'étude jusqu'à la progression/récidive de la maladie, sur la base de l'évaluation de l'investigateur local selon RECIST v1.1.

Pour RECIST v1.1, CR = Disparition de toutes les lésions cibles non nodales. De plus, tous les ganglions lymphatiques pathologiques désignés comme lésions cibles doivent présenter une réduction de leur axe court à < 10 mm ; PR= Diminution d'au moins 30 % de la somme des diamètres de toutes les lésions cibles, en prenant comme référence la somme des diamètres de base ; PD = Augmentation d'au moins 20 % de la somme des diamètres de toutes les lésions cibles mesurées, en prenant comme référence la plus petite somme de diamètres de toutes les lésions cibles enregistrées au moment ou après la ligne de base. De plus, la somme doit également démontrer une augmentation absolue d'au moins 5 mm ; SD = Ni un retrait suffisant pour qualifier de PR ou de CR, ni une augmentation des lésions qui pourraient qualifier de progression ; NCRNPD : Persistance d'une ou plusieurs lésions non cibles.

Le nombre de participants dans chaque catégorie est indiqué dans le tableau.
Du début du traitement jusqu'à la fin du traitement, évalué jusqu'à 1,9 ans pour le sabatolimab et 4,9 ans pour le sabatolimab en association avec le spartalizumab.
Survie sans progression (PFS) selon RECIST v1.1
Délai: Depuis le début du traitement jusqu'à la première progression documentée ou le décès quelle qu'en soit la cause, évalué jusqu'à 1,9 ans pour le sabatolimab et 4,9 ans pour le sabatolimab en association avec le spartalizumab.

La SSP est définie comme le temps écoulé entre la date de début du traitement et la date de la première progression documentée ou du premier décès, quelle qu'en soit la cause. Si un patient n’avait pas d’événement, la SSP était censurée à la date de la dernière évaluation tumorale adéquate. La réponse tumorale était basée sur l'évaluation de l'investigateur local selon RECIST v1.1.

La SSP a été analysée à l’aide des estimations de Kaplan-Meier.
Depuis le début du traitement jusqu'à la première progression documentée ou le décès quelle qu'en soit la cause, évalué jusqu'à 1,9 ans pour le sabatolimab et 4,9 ans pour le sabatolimab en association avec le spartalizumab.
Durée de réponse (DOR) selon RECIST v1.1
Délai: Entre la première réponse documentée et la première progression documentée de la maladie ou le décès dû à un cancer sous-jacent, évalué jusqu'à 1,9 ans pour le sabatolimab et 4,9 ans pour le sabatolimab en association avec le spartalizumab.

DOR s'applique uniquement aux patients pour lesquels la meilleure réponse globale est une réponse complète (RC) ou une réponse partielle (PR) basée sur l'évaluation de l'investigateur local selon RECIST v1.1. DOR est défini comme le temps écoulé entre la date de la première réponse documentée et la date de la première progression documentée ou du décès dû à un cancer sous-jacent. Si un patient n'avait pas d'événement, la durée était censurée à la date de la dernière évaluation adéquate de la tumeur.

Selon le plan d'analyse statistique (SAP), les estimations récapitulatives du DOR utilisant la méthode de Kaplan-Meier devaient être rapportées s'il y avait au moins 10 patients obtenant une RC ou une RP confirmée dans chaque groupe/bras de traitement.
Entre la première réponse documentée et la première progression documentée de la maladie ou le décès dû à un cancer sous-jacent, évalué jusqu'à 1,9 ans pour le sabatolimab et 4,9 ans pour le sabatolimab en association avec le spartalizumab.
Taux de réponse global (ORR) par irRC
Délai: Du début du traitement jusqu'à la fin du traitement, évalué jusqu'à 1,9 ans pour le sabatolimab et 4,9 ans pour le sabatolimab en association avec le spartalizumab.

La réponse tumorale était basée sur l'évaluation de l'investigateur local selon l'irRC. L'ORR par irRC est défini comme le pourcentage de participants ayant une meilleure réponse globale de réponse complète liée au système immunitaire (irCR) ou de réponse partielle liée au système immunitaire (irPR).

Pour irRC, irCR = Disparition de toutes les lésions cibles non nodales et lésions non cibles. De plus, tous les ganglions lymphatiques pathologiques désignés comme lésions cibles doivent présenter une réduction de leur axe court à < 10 mm ; irPR= Diminution d'au moins 30 % de la somme des diamètres de toutes les lésions cibles, y compris les nouvelles lésions mesurables, en prenant comme référence la somme des diamètres de base.
Du début du traitement jusqu'à la fin du traitement, évalué jusqu'à 1,9 ans pour le sabatolimab et 4,9 ans pour le sabatolimab en association avec le spartalizumab.
Survie sans progression (SSP) selon irRC
Délai: Depuis le début du traitement jusqu'à la première progression documentée et confirmée ou le décès quelle qu'en soit la cause, évalué jusqu'à 1,9 ans pour le sabatolimab et 4,9 ans pour le sabatolimab en association avec le spartalizumab.

La SSP est définie comme le temps écoulé entre la date de début du traitement et la date de la première progression documentée et confirmée ou du premier décès, quelle qu'en soit la cause. Si un patient n’avait pas d’événement, la SSP était censurée à la date de la dernière évaluation tumorale adéquate. La réponse tumorale était basée sur l'évaluation de l'investigateur local par l'irRC.

La SSP a été analysée à l’aide des estimations de Kaplan-Meier.
Depuis le début du traitement jusqu'à la première progression documentée et confirmée ou le décès quelle qu'en soit la cause, évalué jusqu'à 1,9 ans pour le sabatolimab et 4,9 ans pour le sabatolimab en association avec le spartalizumab.
Survie globale (OS)
Délai: Depuis le début du traitement jusqu'au décès quelle qu'en soit la cause, évalué jusqu'à 2 ans pour le sabatolimab et 5,3 ans pour le sabatolimab en association avec le spartalizumab.

La SG est définie comme le temps écoulé entre la date de début du traitement et la date du décès, quelle qu'en soit la cause. Si l’on ne savait pas qu’un patient était décédé, la survie était censurée à la date de la dernière date connue du patient en vie.

La SG a été estimée à l'aide des estimations de Kaplan-Meier.
Depuis le début du traitement jusqu'au décès quelle qu'en soit la cause, évalué jusqu'à 2 ans pour le sabatolimab et 5,3 ans pour le sabatolimab en association avec le spartalizumab.
Concentration sérique maximale observée (Cmax) de Sabatolimab
Délai: pré-perfusion et 1, 24, 168, 240 et 336 heures après la fin de la perfusion de sabatolimab au cycle 1 jour 1 et au cycle 3 jour 1. La durée de la perfusion était de 30 minutes. La durée d'un cycle était de 28 jours.
Les paramètres pharmacocinétiques (PK) ont été calculés sur la base des concentrations sériques de sabatolimab en utilisant des méthodes non compartimentales. La Cmax est définie comme la concentration sérique maximale (pic) observée après une dose.
pré-perfusion et 1, 24, 168, 240 et 336 heures après la fin de la perfusion de sabatolimab au cycle 1 jour 1 et au cycle 3 jour 1. La durée de la perfusion était de 30 minutes. La durée d'un cycle était de 28 jours.
Temps nécessaire pour atteindre la concentration sérique maximale (Tmax) du Sabatolimab
Délai: pré-perfusion et 1, 24, 168, 240 et 336 heures après la fin de la perfusion de sabatolimab au cycle 1 jour 1 et au cycle 3 jour 1. La durée de la perfusion était de 30 minutes. La durée d'un cycle était de 28 jours.
Les paramètres pharmacocinétiques ont été calculés sur la base des concentrations sériques de sabatolimab en utilisant des méthodes non compartimentales. Le Tmax est défini comme le temps nécessaire pour atteindre la concentration sérique maximale (pic) après une dose. Les temps d'échantillonnage réels enregistrés ont été pris en compte pour les calculs.
pré-perfusion et 1, 24, 168, 240 et 336 heures après la fin de la perfusion de sabatolimab au cycle 1 jour 1 et au cycle 3 jour 1. La durée de la perfusion était de 30 minutes. La durée d'un cycle était de 28 jours.
Aire sous la courbe de concentration sérique en fonction du temps, depuis le temps zéro jusqu'au moment de la dernière concentration quantifiable (AUCdernière) de Sabatolimab
Délai: pré-perfusion et 1, 24, 168, 240 et 336 heures après la fin de la perfusion de sabatolimab au cycle 1 jour 1 et au cycle 3 jour 1. La durée de la perfusion était de 30 minutes. La durée d'un cycle était de 28 jours.
Les paramètres pharmacocinétiques ont été calculés sur la base des concentrations sériques de sabatolimab en utilisant des méthodes non compartimentales. La méthode trapézoïdale linéaire a été utilisée pour le calcul de l'AUClast.
pré-perfusion et 1, 24, 168, 240 et 336 heures après la fin de la perfusion de sabatolimab au cycle 1 jour 1 et au cycle 3 jour 1. La durée de la perfusion était de 30 minutes. La durée d'un cycle était de 28 jours.
Demi-vie d'élimination terminale (T1/2) du Sabatolimab
Délai: pré-perfusion et 1, 24, 168, 240 et 336 heures après la fin de la perfusion de sabatolimab au cycle 3, jour 1. La durée de la perfusion était de 30 minutes. La durée d'un cycle était de 28 jours.
Les paramètres pharmacocinétiques ont été calculés sur la base des concentrations sériques de sabatolimab en utilisant des méthodes non compartimentales. T1/2 a été calculé par analyse de régression de la phase d'élimination terminale. T1/2 a été calculé comme étant une constante de taux d’élimination terminale de 0,693.
pré-perfusion et 1, 24, 168, 240 et 336 heures après la fin de la perfusion de sabatolimab au cycle 3, jour 1. La durée de la perfusion était de 30 minutes. La durée d'un cycle était de 28 jours.
Concentration sérique maximale observée (Cmax) du Spartalizumab
Délai: pré-perfusion et 1, 24, 168, 240 et 336 heures après la fin de la perfusion de spartalizumab au cycle 1 jour 1 et au cycle 3 jour 1. La durée de la perfusion était de 30 minutes. La durée d'un cycle était de 28 jours.
Les paramètres pharmacocinétiques ont été calculés sur la base des concentrations sériques de spartalizumab en utilisant des méthodes non compartimentales. La Cmax est définie comme la concentration sérique maximale (pic) observée après une dose.
pré-perfusion et 1, 24, 168, 240 et 336 heures après la fin de la perfusion de spartalizumab au cycle 1 jour 1 et au cycle 3 jour 1. La durée de la perfusion était de 30 minutes. La durée d'un cycle était de 28 jours.
Délai pour atteindre la concentration sérique maximale (Tmax) du Spartalizumab
Délai: pré-perfusion et 1, 24, 168, 240 et 336 heures après la fin de la perfusion de spartalizumab au cycle 1 jour 1 et au cycle 3 jour 1. La durée de la perfusion était de 30 minutes. La durée d'un cycle était de 28 jours.
Les paramètres pharmacocinétiques ont été calculés sur la base des concentrations sériques de spartalizumab en utilisant des méthodes non compartimentales. Le Tmax est défini comme le temps nécessaire pour atteindre la concentration sérique maximale (pic) après une dose. Les temps d'échantillonnage réels enregistrés ont été pris en compte pour les calculs.
pré-perfusion et 1, 24, 168, 240 et 336 heures après la fin de la perfusion de spartalizumab au cycle 1 jour 1 et au cycle 3 jour 1. La durée de la perfusion était de 30 minutes. La durée d'un cycle était de 28 jours.
Aire sous la courbe de concentration sérique en fonction du temps, depuis le temps zéro jusqu'au moment de la dernière concentration quantifiable (AUClast) du Spartalizumab
Délai: pré-perfusion et 1, 24, 168, 240 et 336 heures après la fin de la perfusion de spartalizumab au cycle 1 jour 1 et au cycle 3 jour 1. La durée de la perfusion était de 30 minutes. La durée d'un cycle était de 28 jours.
Les paramètres pharmacocinétiques ont été calculés sur la base des concentrations sériques de spartalizumab en utilisant des méthodes non compartimentales. La méthode trapézoïdale linéaire a été utilisée pour le calcul de l'AUClast.
pré-perfusion et 1, 24, 168, 240 et 336 heures après la fin de la perfusion de spartalizumab au cycle 1 jour 1 et au cycle 3 jour 1. La durée de la perfusion était de 30 minutes. La durée d'un cycle était de 28 jours.
Demi-vie d'élimination terminale (T1/2) du Spartalizumab
Délai: pré-perfusion et 1, 24, 168, 240 et 336 heures après la fin de la perfusion de spartalizumab au cycle 3, jour 1. La durée de la perfusion était de 30 minutes. La durée d'un cycle était de 28 jours.
Les paramètres pharmacocinétiques ont été calculés sur la base des concentrations sériques de spartalizumab en utilisant des méthodes non compartimentales. T1/2 a été calculé par analyse de régression de la phase d'élimination terminale. T1/2 a été calculé comme étant une constante de taux d’élimination terminale de 0,693.
pré-perfusion et 1, 24, 168, 240 et 336 heures après la fin de la perfusion de spartalizumab au cycle 3, jour 1. La durée de la perfusion était de 30 minutes. La durée d'un cycle était de 28 jours.
Nombre de participants porteurs d'anticorps anti-sabatolimab
Délai: Au départ (avant la première dose) et après le début du traitement (évalué tout au long du traitement jusqu'à 1,9 ans pour le sabatolimab et 4,9 ans pour le sabatolimab en association avec le spartalizumab)

L’immunogénicité a été évaluée dans le sérum selon une approche de test validée à trois niveaux. Les échantillons ont été analysés pour détecter d'éventuels anticorps anti-sabatolimab et les résultats positifs ont été confirmés à l'aide d'un test de confirmation. Pour les échantillons confirmés positifs aux anticorps anti-médicament (ADA), les titres ont été déterminés. Le statut ADA du patient a été défini comme suit :

  • ADA négatif au départ : échantillon ADA négatif au départ
  • ADA-positif au départ : échantillon ADA-positif au départ
  • ADA-négatif après le départ : patient avec un échantillon ADA-négatif au départ et au moins 1 échantillon déterminant après le départ, qui sont tous des échantillons ADA-négatifs
  • ADA non concluant après l'inclusion = patient qui n'est pas considéré comme ADA-positif ou ADA-négatif
  • ADA-positif induit par le traitement = échantillon ADA-négatif au départ et au moins 1 échantillon ADA-positif induit par le traitement
  • ADA-positif boosté par le traitement = échantillon ADA-positif au départ et au moins 1 échantillon ADA-positif boosté par le traitement
Au départ (avant la première dose) et après le début du traitement (évalué tout au long du traitement jusqu'à 1,9 ans pour le sabatolimab et 4,9 ans pour le sabatolimab en association avec le spartalizumab)
Nombre de participants porteurs d'anticorps anti-spartalizumab
Délai: Au départ (avant la première dose) et après le départ (évalué tout au long du traitement jusqu'à 4,9 ans).

L’immunogénicité a été évaluée dans le sérum selon une approche de test validée à trois niveaux. Les échantillons ont été analysés pour détecter d'éventuels anticorps anti-spartalizumab et les résultats positifs ont été confirmés à l'aide d'un test de confirmation. Pour les échantillons confirmés positifs aux anticorps anti-médicament (ADA), les titres ont été déterminés. Le statut ADA du patient a été défini comme suit :

  • ADA négatif au départ : échantillon ADA négatif au départ
  • ADA-positif au départ : échantillon ADA-positif au départ
  • ADA-négatif après le départ : patient avec un échantillon ADA-négatif au départ et au moins 1 échantillon déterminant après le départ, qui sont tous des échantillons ADA-négatifs
  • ADA non concluant après l'inclusion = patient qui n'est pas considéré comme ADA-positif ou ADA-négatif
  • ADA-positif induit par le traitement = échantillon ADA-négatif au départ et au moins 1 échantillon ADA-positif induit par le traitement
  • ADA-positif boosté par le traitement = échantillon ADA-positif au départ et au moins 1 échantillon ADA-positif boosté par le traitement
Au départ (avant la première dose) et après le départ (évalué tout au long du traitement jusqu'à 4,9 ans).
Expression de base de PD-L1
Délai: Dépistage
L'expression tumorale du ligand de mort cellulaire programmée 1 (PD-L1) a été mesurée par des méthodes immunohistochimiques. Cet enregistrement résume l'expression de base de PD-1 et le bénéfice clinique du traitement à l'étude. Le bénéfice clinique (BOR : CR, PR, SD ou NCRNPD) et l'absence de bénéfice clinique (BOR : PD) étaient basés sur l'évaluation de l'investigateur local selon RECIST v1.1.
Dépistage
Expression de base de CD8+
Délai: Dépistage
L'expression tumorale de CD8+ a été mesurée par des méthodes immunohistochimiques. Ce dossier résume l'expression de base des CD8+ et le bénéfice clinique du traitement à l'étude. Le bénéfice clinique (BOR : CR, PR, SD ou NCRNPD) et l'absence de bénéfice clinique (BOR : PD) étaient basés sur l'évaluation de l'investigateur local selon RECIST v1.1.
Dépistage
Expression de base de TIM-3
Délai: Dépistage
L'expression tumorale du domaine d'immunoglobuline des lymphocytes T et du domaine de mucine-3 (TIM-3) a été mesurée par des méthodes immunohistochimiques. Ce dossier résume l'expression de base de TIM-3 et le bénéfice clinique du traitement à l'étude. Le bénéfice clinique (BOR : CR, PR, SD ou NCRNPD) et l'absence de bénéfice clinique (BOR : PD) étaient basés sur l'évaluation de l'investigateur local selon RECIST v1.1.
Dépistage
Expression de base de LAG-3
Délai: Dépistage
L'expression tumorale du gène d'activation lymphocytaire 3 (LAG-3) a été mesurée par des méthodes immunohistochimiques. Cet enregistrement résume l'expression de base de LAG-3 et le bénéfice clinique du traitement à l'étude. Le bénéfice clinique (BOR : CR, PR, SD ou NCRNPD) et l'absence de bénéfice clinique (BOR : PD) étaient basés sur l'évaluation de l'investigateur local selon RECIST v1.1.
Dépistage
Expression de base de CD163
Délai: Dépistage
L'expression tumorale de CD163 a été mesurée par des méthodes immunohistochimiques. Cet enregistrement résume l'expression de base du CD163 et le bénéfice clinique du traitement à l'étude. Le bénéfice clinique (BOR : CR, PR, SD ou NCRNPD) et l'absence de bénéfice clinique (BOR : PD) étaient basés sur l'évaluation de l'investigateur local selon RECIST v1.1.
Dépistage
Changement en pourcentage par rapport à la valeur initiale du nombre de lymphocytes infiltrant la tumeur (TIL)
Délai: Baseline (dépistage) et post-baseline (évaluée tout au long du traitement jusqu'à un maximum de 193 jours)
Le décompte des TIL a été réalisé par coloration à l'hématoxyline et à l'éosine.
Baseline (dépistage) et post-baseline (évaluée tout au long du traitement jusqu'à un maximum de 193 jours)
Phase II : nombre de participants présentant des événements indésirables (EI) et des événements indésirables graves (EIG) pendant la période de traitement
Délai: De la première dose du médicament à l'étude jusqu'à 30 jours après la dernière dose, avec une durée maximale de 3 ans

Nombre de participants présentant des EI et des EIG, y compris les changements par rapport à la valeur initiale des signes vitaux, des électrocardiogrammes et des résultats de laboratoire qualifiés et signalés comme EI.

Les grades des EI pour caractériser la gravité des EI étaient basés sur les critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE) version 4.03. Pour CTCAE v4.03, Grade 1 = léger ; Grade 2 = modéré ; Grade 3 = sévère ; Grade 4 = mettant la vie en danger ; Grade 5 = décès lié à l'EI.

La période de traitement est définie à partir du jour de la première administration du traitement à l'étude jusqu'à 30 jours après la date de sa dernière administration.
De la première dose du médicament à l'étude jusqu'à 30 jours après la dernière dose, avec une durée maximale de 3 ans
Phase II : Nombre de participants avec des réductions de dose et des interruptions de dose de Sabatolimab
Délai: De la première dose du médicament à l'étude jusqu'à la dernière dose, avec une durée maximale de 2,9 ans
Nombre de participants avec au moins une réduction de dose de sabatolimab et nombre de participants avec au moins une interruption de dose de sabatolimab.
De la première dose du médicament à l'étude jusqu'à la dernière dose, avec une durée maximale de 2,9 ans
Phase II : Nombre de participants ayant subi des réductions de dose et des interruptions de dose de Spartalizumab
Délai: De la première dose du médicament à l'étude jusqu'à la dernière dose, avec une durée maximale de 2,9 ans
Nombre de participants avec au moins une réduction de dose de spartalizumab et nombre de participants avec au moins une interruption de dose de spartalizumab.
De la première dose du médicament à l'étude jusqu'à la dernière dose, avec une durée maximale de 2,9 ans
Phase II : intensité de dose du Sabatolimab
Délai: De la première dose du médicament à l'étude jusqu'à la dernière dose, avec une durée maximale de 2,9 ans
L'intensité de la dose de sabatolimab a été calculée comme la dose réelle cumulée en milligrammes divisée par la durée d'exposition en jours, puis multipliée par 28 jours.
De la première dose du médicament à l'étude jusqu'à la dernière dose, avec une durée maximale de 2,9 ans
Phase II : intensité de dose du Spartalizumab
Délai: De la première dose du médicament à l'étude jusqu'à la dernière dose, avec une durée maximale de 2,9 ans
L'intensité de la dose de spartalizumab a été calculée comme la dose réelle cumulée en milligrammes divisée par la durée d'exposition en jours, puis multipliée par 28 jours.
De la première dose du médicament à l'étude jusqu'à la dernière dose, avec une durée maximale de 2,9 ans

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Novartis Pharmaceuticals

Les enquêteurs

  • Chaise d'étude: Novartis Pharmaceuticals, Novartis Pharmaceuticals

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

23 novembre 2015

Achèvement primaire (Réel)

30 août 2022

Achèvement de l'étude (Réel)

30 août 2022

Dates d'inscription aux études

Première soumission

15 octobre 2015

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

17 novembre 2015

Première publication (Estimé)

18 novembre 2015

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

6 décembre 2023

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

5 décembre 2023

Dernière vérification

1 décembre 2023

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • CMBG453X2101
  • 2015-002354-12 (Numéro EudraCT)

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

OUI

Description du régime IPD

Novartis s'engage à partager avec des chercheurs externes qualifiés l'accès aux données au niveau des patients et aux documents cliniques à l'appui des études éligibles. Ces demandes sont examinées et approuvées par un comité d'examen indépendant sur la base du mérite scientifique. Toutes les données fournies sont anonymisées afin de respecter la vie privée des patients qui ont participé à l'essai conformément aux lois et réglementations applicables.

La disponibilité des données de cet essai est conforme aux critères et au processus décrits sur www.clinicalstudydatarequest.com

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Oui

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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