Deze pagina is automatisch vertaald en de nauwkeurigheid van de vertaling kan niet worden gegarandeerd. Raadpleeg de Engelse versie voor een brontekst.

Fase I-Ib/II-studie van MBG453 als monotherapie en in combinatie met PDR001 bij patiënten met gevorderde maligniteiten

5 december 2023 bijgewerkt door: Novartis Pharmaceuticals

Fase I-Ib/II open-label multicenter onderzoek naar de veiligheid en werkzaamheid van MBG453 als monotherapie en in combinatie met PDR001 bij volwassen patiënten met gevorderde maligniteiten

Het doel van dit eerste onderzoek met MBG453 bij mensen was het karakteriseren van de veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek, farmacodynamiek en antitumoractiviteit van MBG453 i.v. toegediend. als monotherapie of in combinatie met PDR001 of decitabine bij volwassen patiënten met gevorderde solide tumoren

Studie Overzicht

Toestand

Beëindigd

Conditie

Interventie / Behandeling

Gedetailleerde beschrijving

Deze studie was de eerste bij mensen (FIH), open-label, fase I-Ib/II, multicenter onderzoek dat bestond uit een fase I dosisescalatiegedeelte van sabatolimab (MBG453) als monotherapie, en een fase Ib dosisescalatie. onderdeel van sabatolimab in combinatie met spartalizumab (PDR001) dat begon nadat twee cohorten in de dosisescalatie met monotherapie waren voltooid. Zodra de maximaal getolereerde dosis (MTD)/aanbevolen fase II-dosis (RP2D) van sabatolimab als monotherapie en in combinatie met spartalizumab was bereikt, startte een dosisvariërend deel en een fase II-deel.

• Fase I dosisescalatiegedeelte (sabatolimab enkelvoudig middel): In het Fase I-deel van het onderzoek werden cohorten proefpersonen behandeld met sabatolimab als enkelvoudig middel, hetzij elke 2 weken (Q2W) of elke 4 weken (Q4W) totdat de MTD werd bereikt. of er werd een lagere RP2D vastgesteld.

Het dosisescalatiegedeelte van sabatolimab als enkelvoudig middel in Japan verliep afzonderlijk om ervoor te zorgen dat de veiligheids- en farmacokinetische (PK)-profielen van sabatolimab als enkelvoudig middel adequaat worden gekarakteriseerd bij Japanse patiënten. Als de aanbevolen dosis sabatolimab als monotherapie bij Japanse patiënten hetzelfde was als bij patiënten uit de rest van de wereld (ROW), dan zouden in Japan geïncludeerde patiënten voor de andere delen van het onderzoek worden gerekruteerd.

• Fase Ib dosisescalatiegedeelte (sabatolimab in combinatie met spartalizumab): Het combinatiefase Ib-gedeelte van het onderzoek moest worden gestart nadat ten minste twee cohorten sabatolimab als monotherapie waren voltooid, en veiligheidsgegevens duidden op aanvaardbare toxiciteit voor proefpersonen om met de behandeling te beginnen. in combinatie. Na identificatie van de MTD/RP2D voor de combinatie van sabatolimab en spartalizumab met een Q2W-doseringsschema, werd een verdere dosisescalatie gepland om de MTD/RP2D met een Q4W-doseringsschema te identificeren.

De behandelingsarm met sabatolimab in combinatie met decitabine (Fase Ib) was niet geopend voor inschrijving.

  • Dosisvariërend deel: Tijdens het dosisvariërend deel werden verschillende dosisniveaus van sabatolimab als monotherapie getest om de veiligheid, verdraagbaarheid en PK beter te begrijpen.
  • Fase II-deel (sabatolimab in combinatie met spartalizumab): Nadat de MTD en/of RP2D waren gedeclareerd voor sabatolimab in combinatie met spartalizumab, werden extra proefpersonen opgenomen in het fase II-deel voor de geselecteerde indicaties (melanoom en niet-kleincellig longcarcinoom). om de voorlopige antitumoractiviteit te beoordelen.

De Fase II-sabatolimab-behandelingsarm met enkelvoudig middel was niet geopend voor inschrijving.

Studietype

Ingrijpend

Inschrijving (Werkelijk)

252

Fase

  • Fase 2
  • Fase 1

Contacten en locaties

In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.

Studie Locaties

  • Canada
    • Ontario
      • Toronto, Ontario, Canada, M5G 2C1
        • Novartis Investigative Site
  • Italië
    • MI
      • Milano, MI, Italië, 20141
        • Novartis Investigative Site
      • Rozzano, MI, Italië, 20089
        • Novartis Investigative Site
  • Japan
    • Chiba
      • Kashiwa, Chiba, Japan, 277 8577
        • Novartis Investigative Site
  • Korea, republiek van
      • Seoul, Korea, republiek van, 03080
        • Novartis Investigative Site
  • Nederland
      • Amsterdam, Nederland, 1066 CX
        • Novartis Investigative Site
      • Leiden, Nederland, 2300 RC
        • Novartis Investigative Site
  • Singapore
      • Singapore, Singapore, 168583
        • Novartis Investigative Site
  • Taiwan
      • Taipei, Taiwan, 10002
        • Novartis Investigative Site
  • Verenigde Staten
    • Maryland
      • Baltimore, Maryland, Verenigde Staten, 21231
        • Sidney Kimmel CCC At JH Sidney Kimmel CCC
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Verenigde Staten, 02215
        • Dana Farber Cancer Institute DFCI - Brookline
    • Texas
      • Houston, Texas, Verenigde Staten, 77030
        • UT M.D Anderson Cancer Center
      • San Antonio, Texas, Verenigde Staten, 78229
        • Mays Cancer Ctr Uthsa Mdacc
  • Zwitserland
      • Geneve 14, Zwitserland, CH 1211
        • Novartis Investigative Site

Deelname Criteria

Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.

Geschiktheidscriteria

Leeftijden die in aanmerking komen voor studie

18 jaar en ouder (Volwassen, Oudere volwassene)

Accepteert gezonde vrijwilligers

Nee

Beschrijving

Inclusiecriteria:

  • Histologisch gedocumenteerde gevorderde of uitgezaaide solide tumoren.
  • Fase I-Ib deel (inclusief deel met dosisbereik): Patiënten met gevorderde/gemetastaseerde solide tumoren, met meetbare of niet-meetbare ziekte zoals bepaald door RECIST v1.1, die ondanks standaardtherapie progressie hebben vertoond of standaardtherapie niet verdragen, of voor bij wie geen standaardtherapie bestaat en die niet eerder een anti-PD-1/PD-L1-behandeling hebben gekregen.
  • Fase II-deel (MBG453 monotherapie): Patiënten met gevorderde/gemetastaseerde solide tumoren in de indicatie waarbij ten minste één bevestigde PR of CR werd gezien tijdens de dosisescalatie van fase I-deel. Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben, zoals bepaald door RECIST v1.1, progressie vertonen ondanks standaardtherapie of intolerant zijn voor standaardtherapie.

  • Fase II-deel (MBG453 in combinatie PDR001): Patiënten met gevorderde/gemetastaseerde tumoren in de hieronder geselecteerde indicaties, met ten minste één meetbare laesie zoals bepaald door RECIST v1.1, die standaardtherapie hebben gekregen en standaardtherapie niet verdragen of progressief zijn na hun laatste eerdere therapie.:

    • Melanoom (anti-PD-1/PD-L1 therapie-naïef of voorbehandeld)
    • Niet-kleincellige longkanker (anti-PD-1/PD-L1 therapie-naïef of voorbehandeld)
    • Niercelcarcinoom (anti-PD-1/PD-L1 therapie-naïef of voorbehandeld)
  • Moet een ziekteplaats hebben die vatbaar is voor biopsie en in aanmerking komen voor tumorbiopsie volgens de richtlijnen van de behandelende instelling. De patiënt moet bereid zijn een nieuwe tumorbiopsie te ondergaan bij de screening/baseline en tijdens de therapie in het onderzoek.
  • Voor MBG453 in combinatie met decitabine: anti-PD-1/PD-L1-therapienaïeve SCLC-patiënten bij wie niet meer dan twee lijnen standaardchemotherapie, waaronder topotecan, hebben gefaald

Uitsluitingscriteria:

  • Aanwezigheid van symptomatische metastasen van het centrale zenuwstelsel.
  • Geschiedenis van ernstige overgevoeligheidsreacties op andere monoklonale antilichamen.
  • Infectie met het humaan immunodeficiëntievirus, het hepatitis B-virus of het hepatitis C-virus.
  • Actieve auto-immuunziekte of een gedocumenteerde voorgeschiedenis van auto-immuunziekte, waaronder colitis ulcerosa en de ziekte van Crohn of een aandoening die systemische steroïden vereist.
  • Systemische therapie met steroïden of een immunosuppressieve therapie (≥10 mg/dag prednison of equivalent).
  • Gebruik van vaccins tegen besmettelijke ziekten (bijv. varicella, pneumococcus) binnen 4 weken na aanvang van de studiebehandeling.
  • Voorbehandeling met anti-CTLA4-antilichamen in combinatie met een ander antilichaam of geneesmiddel dat specifiek gericht is op T-cel co-stimulatie of checkpoint-route.
  • Deelname aan een interventionele, experimentele niet-immunotherapie-studie binnen 2 weken na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
  • Voorafgaande deelname aan een interventioneel, kankeronderzoeksonderzoek naar kankervaccin of immunotherapie, met uitzondering van een anti-PD-1/PD-L1-onderzoek.
  • Voor MBG453 in combinatie met decitabine: Overgevoeligheid voor decitabine of voor één van de hulpstoffen, vermeld op het landspecifieke etiket van decitabine

Er kunnen andere in-/uitsluitingscriteria van toepassing zijn.

Studie plan

Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.

Hoe is de studie opgezet?

Ontwerpdetails

  • Primair doel: Behandeling
  • Toewijzing: Niet-gerandomiseerd
  • Interventioneel model: Parallelle opdracht
  • Masker: Geen (open label)

Wapens en interventies

Deelnemersgroep / Arm
Interventie / Behandeling
Experimenteel: Fase I Dosisescalatie: MBG453 Q2W RIJ
Sabatolimab elke 2 weken (Q2W) in fase I dosisescalatie Deel van patiënten in de rest van de wereld (ROW)
Geneesmiddel: MBG453
Anti-humaan TIM-3 monoklonaal antilichaam. MBG453 toegediend via intraveneuze (i.v.) infusie, elke 2 weken (Q2W) of elke 4 weken (Q4W).
Andere namen:
  • sabatolimab
Experimenteel: Fase I Dosisescalatie: MBG453 Q2W Japan
Sabatolimab Q2W in fase I dosisescalatiedeel bij Japanse patiënten
Geneesmiddel: MBG453
Anti-humaan TIM-3 monoklonaal antilichaam. MBG453 toegediend via intraveneuze (i.v.) infusie, elke 2 weken (Q2W) of elke 4 weken (Q4W).
Andere namen:
  • sabatolimab
Experimenteel: Fase I Dosisescalatie: MBG453 Q4W RIJ
Sabatolimab elke 4 weken (Q4W) in fase I dosisescalatiedeel bij ROW-patiënten
Geneesmiddel: MBG453
Anti-humaan TIM-3 monoklonaal antilichaam. MBG453 toegediend via intraveneuze (i.v.) infusie, elke 2 weken (Q2W) of elke 4 weken (Q4W).
Andere namen:
  • sabatolimab
Experimenteel: Fase I Dosisescalatie: MBG453 Q4W Japan
Sabatolimab Q4W in fase I dosisescalatiedeel bij Japanse patiënten
Geneesmiddel: MBG453
Anti-humaan TIM-3 monoklonaal antilichaam. MBG453 toegediend via intraveneuze (i.v.) infusie, elke 2 weken (Q2W) of elke 4 weken (Q4W).
Andere namen:
  • sabatolimab
Experimenteel: Fase Ib dosisescalatie: MBG453 Q2W + PDR001 Q2W
Sabatolimab Q2W in combinatie met spartalizumab Q2W in fase Ib dosisescalatiedeel
Geneesmiddel: MBG453
Anti-humaan TIM-3 monoklonaal antilichaam. MBG453 toegediend via intraveneuze (i.v.) infusie, elke 2 weken (Q2W) of elke 4 weken (Q4W).
Andere namen:
  • sabatolimab
Geneesmiddel: PDR001
Anti-humaan PD-1 monoklonaal antilichaam. PDR001 toegediend via intraveneuze (i.v.) infusie, hetzij elke 2 weken (Q2W) of elke 4 weken (Q4W).
Andere namen:
  • spartalizumab
Experimenteel: Fase Ib dosisescalatie: MBG453 Q4W + PDR001 Q4W
Sabatolimab Q4W in combinatie met spartalizumab Q4W in fase Ib dosisescalatiedeel
Geneesmiddel: MBG453
Anti-humaan TIM-3 monoklonaal antilichaam. MBG453 toegediend via intraveneuze (i.v.) infusie, elke 2 weken (Q2W) of elke 4 weken (Q4W).
Andere namen:
  • sabatolimab
Geneesmiddel: PDR001
Anti-humaan PD-1 monoklonaal antilichaam. PDR001 toegediend via intraveneuze (i.v.) infusie, hetzij elke 2 weken (Q2W) of elke 4 weken (Q4W).
Andere namen:
  • spartalizumab
Experimenteel: Fase Ib dosisescalatie: MBG453 + decitabine
Sabatolimab in combinatie met decitabine in Fase Ib Dosisescalatie Deel. Deze arm was niet geopend voor inschrijving.
Geneesmiddel: Decitabine
commercieel verkrijgbare chemotherapie
Geneesmiddel: MBG453
Anti-humaan TIM-3 monoklonaal antilichaam. MBG453 toegediend via intraveneuze (i.v.) infusie, elke 2 weken (Q2W) of elke 4 weken (Q4W).
Andere namen:
  • sabatolimab
Experimenteel: Dosisvariërend onderdeel: MBG453 Q4W
Sabatolimab Q4W in dosisbereikonderdeel
Geneesmiddel: MBG453
Anti-humaan TIM-3 monoklonaal antilichaam. MBG453 toegediend via intraveneuze (i.v.) infusie, elke 2 weken (Q2W) of elke 4 weken (Q4W).
Andere namen:
  • sabatolimab
Experimenteel: Fase II: MBG453 + PDR001
Sabatolimab Q4W in combinatie met spartalizumab Q4W bij niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) en melanoom
Geneesmiddel: MBG453
Anti-humaan TIM-3 monoklonaal antilichaam. MBG453 toegediend via intraveneuze (i.v.) infusie, elke 2 weken (Q2W) of elke 4 weken (Q4W).
Andere namen:
  • sabatolimab
Geneesmiddel: PDR001
Anti-humaan PD-1 monoklonaal antilichaam. PDR001 toegediend via intraveneuze (i.v.) infusie, hetzij elke 2 weken (Q2W) of elke 4 weken (Q4W).
Andere namen:
  • spartalizumab
Experimenteel: Fase II: MBG453
Sabatolimab alleen in Fase II. Deze arm was niet geopend voor inschrijving.
Geneesmiddel: MBG453
Anti-humaan TIM-3 monoklonaal antilichaam. MBG453 toegediend via intraveneuze (i.v.) infusie, elke 2 weken (Q2W) of elke 4 weken (Q4W).
Andere namen:
  • sabatolimab

Wat meet het onderzoek?

Primaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Fase I-Ib en dosisvariërend deel: aantal deelnemers met bijwerkingen (AE's) en ernstige bijwerkingen (SAE's) tijdens de behandelingsperiode
Tijdsspanne: Vanaf de eerste dosis onderzoeksmedicatie tot 30 dagen na de laatste dosis, met een maximale duur van 2 jaar voor sabatolimab en 5 jaar voor sabatolimab in combinatie met spartalizumab

Aantal deelnemers met bijwerkingen (elke bijwerkingen, ongeacht de ernst) en SAE's, inclusief veranderingen ten opzichte van de uitgangssituatie in vitale functies, elektrocardiogrammen en laboratoriumresultaten die in aanmerking komen en gerapporteerd worden als bijwerkingen.

AE-cijfers om de ernst van de bijwerkingen te karakteriseren waren gebaseerd op de Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versie 4.03. Voor CTCAE v4.03, Graad 1 = mild; Graad 2 = matig; Graad 3 = ernstig; Graad 4 = levensbedreigend; Graad 5 = overlijden gerelateerd aan AE.

De behandelingsperiode wordt gedefinieerd vanaf de dag van de eerste toediening van de onderzoeksbehandeling tot 30 dagen na de datum van de laatste toediening.
Vanaf de eerste dosis onderzoeksmedicatie tot 30 dagen na de laatste dosis, met een maximale duur van 2 jaar voor sabatolimab en 5 jaar voor sabatolimab in combinatie met spartalizumab
Fase I-Ib: Aantal deelnemers met dosisbeperkende toxiciteiten (DLT's)
Tijdsspanne: 28 dagen (sabatolimab monotherapie) en 56 dagen (sabatolimab+spartalizumab)
Een dosisbeperkende toxiciteit (DLT) wordt gedefinieerd als een bijwerking of abnormale laboratoriumwaarde van Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) graad ≥ 3, beoordeeld als niet gerelateerd aan ziekte, ziekteprogressie, bijkomende ziekte of gelijktijdige medicatie, die optreedt binnen de eerste behandelingscyclus met sabatolimab als monotherapie of tijdens de eerste twee behandelingscycli wanneer sabatolimab wordt gegeven in combinatie met spartalizumab tijdens het dosisescalatiegedeelte van het onderzoek. Andere klinisch significante toxiciteiten kunnen als DLT's worden beschouwd, ook al zijn ze niet van CTCAE-graad 3 of hoger. De duur van één behandelingscyclus is 28 dagen.
28 dagen (sabatolimab monotherapie) en 56 dagen (sabatolimab+spartalizumab)
Fase I-Ib en dosisbereikonderdeel: aantal deelnemers met dosisverlagingen en dosisonderbrekingen van Sabatolimab
Tijdsspanne: Vanaf de eerste dosis onderzoeksmedicatie tot de laatste dosis, met een maximale duur van 1,9 jaar voor sabatolimab en 4,9 jaar voor sabatolimab in combinatie met spartalizumab
Aantal deelnemers met minstens één dosisverlaging van sabatolimab en aantal deelnemers met minstens één dosisonderbreking van sabatolimab.
Vanaf de eerste dosis onderzoeksmedicatie tot de laatste dosis, met een maximale duur van 1,9 jaar voor sabatolimab en 4,9 jaar voor sabatolimab in combinatie met spartalizumab
Fase Ib: Aantal deelnemers met dosisverlagingen en dosisonderbrekingen van Spartalizumab
Tijdsspanne: Vanaf de eerste dosis onderzoeksmedicatie tot de laatste dosis, met een maximale duur van 4,9 jaar
Aantal deelnemers met minstens één dosisverlaging van spartalizumab en aantal deelnemers met minstens één dosisonderbreking van spartalizumab.
Vanaf de eerste dosis onderzoeksmedicatie tot de laatste dosis, met een maximale duur van 4,9 jaar
Fase I-Ib en dosisvariërend deel: dosisintensiteit van Sabatolimab
Tijdsspanne: Vanaf de eerste dosis onderzoeksmedicatie tot de laatste dosis, met een maximale duur van 1,9 jaar voor sabatolimab en 4,9 jaar voor sabatolimab in combinatie met spartalizumab

De dosisintensiteit van sabatolimab Q2W werd berekend als de cumulatieve werkelijke dosis in milligrammen gedeeld door de blootstellingsduur in dagen en vervolgens vermenigvuldigd met 14 dagen.

De dosisintensiteit van sabatolimab Q4W werd berekend als de cumulatieve werkelijke dosis in milligram, gedeeld door de blootstellingsduur in dagen en vervolgens vermenigvuldigd met 28 dagen.
Vanaf de eerste dosis onderzoeksmedicatie tot de laatste dosis, met een maximale duur van 1,9 jaar voor sabatolimab en 4,9 jaar voor sabatolimab in combinatie met spartalizumab
Fase Ib: dosisintensiteit van Spartalizumab
Tijdsspanne: Vanaf de eerste dosis onderzoeksmedicatie tot de laatste dosis, met een maximale duur van 4,9 jaar

De dosisintensiteit van spartalizumab Q2W werd berekend als de cumulatieve werkelijke dosis in milligram, gedeeld door de blootstellingsduur in dagen en vervolgens vermenigvuldigd met 14 dagen.

De dosisintensiteit van spartalizumab Q4W werd berekend als de cumulatieve werkelijke dosis in milligram, gedeeld door de blootstellingsduur in dagen en vervolgens vermenigvuldigd met 28 dagen.
Vanaf de eerste dosis onderzoeksmedicatie tot de laatste dosis, met een maximale duur van 4,9 jaar
Fase II: Totaal responspercentage (ORR) volgens RECIST v1.1
Tijdsspanne: Vanaf het begin van de behandeling tot het einde van de behandeling, beoordeeld tot 2,9 jaar

De tumorrespons was gebaseerd op de beoordeling van de lokale onderzoeker volgens Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST) v1.1. ORR volgens RECIST v1.1 wordt gedefinieerd als het percentage deelnemers met een beste algehele respons van Complete Response (CR) of Partial Response (PR).

Voor RECIST v1.1 is CR = Verdwijning van alle niet-nodale doellaesies. Bovendien moeten alle pathologische lymfeklieren die als doellaesies zijn aangewezen een reductie van de korte as hebben tot < 10 mm; PR= Een afname van ten minste 30% in de som van de diameters van alle doellaesies, waarbij als referentie de som van de basislijndiameters wordt genomen.
Vanaf het begin van de behandeling tot het einde van de behandeling, beoordeeld tot 2,9 jaar

Secundaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Beste algehele respons (BOR) volgens RECIST v1.1
Tijdsspanne: Vanaf het begin van de behandeling tot het einde van de behandeling, beoordeeld tot 1,9 jaar voor sabatolimab en 4,9 jaar voor sabatolimab in combinatie met spartalizumab

BOR wordt gedefinieerd als de beste respons die is geregistreerd vanaf het begin van de onderzoeksbehandeling tot de progressie/herhaling van de ziekte, gebaseerd op de beoordeling van de lokale onderzoeker volgens RECIST v1.1.

Voor RECIST v1.1 is CR = Verdwijning van alle niet-nodale doellaesies. Bovendien moeten alle pathologische lymfeklieren die als doellaesies zijn aangewezen een reductie van de korte as hebben tot < 10 mm; PR= Een afname van ten minste 30% in de som van de diameters van alle doellaesies, waarbij als referentie de som van de basislijndiameters wordt genomen; PD= Een toename van ten minste 20% in de som van de diameters van alle gemeten doellaesies, waarbij als referentie de kleinste som van de diameters van alle doellaesies wordt genomen die op of na de basislijn zijn geregistreerd. Daarnaast moet de som ook een absolute stijging van minimaal 5 mm vertonen; SD= Noch voldoende krimp om in aanmerking te komen voor PR of CR, noch een toename van laesies die in aanmerking zouden komen voor progressie; NCRNPD: Persistentie van een of meer niet-doellaesies.

Het aantal deelnemers in elke categorie wordt vermeld in de tabel.
Vanaf het begin van de behandeling tot het einde van de behandeling, beoordeeld tot 1,9 jaar voor sabatolimab en 4,9 jaar voor sabatolimab in combinatie met spartalizumab
Progressievrije overleving (PFS) volgens RECIST v1.1
Tijdsspanne: Vanaf het begin van de behandeling tot de eerste gedocumenteerde progressie of overlijden door welke oorzaak dan ook, beoordeeld tot 1,9 jaar voor sabatolimab en 4,9 jaar voor sabatolimab in combinatie met spartalizumab

PFS wordt gedefinieerd als de tijd vanaf de startdatum van de behandeling tot de datum van de eerste gedocumenteerde progressie of overlijden door welke oorzaak dan ook. Als een patiënt geen voorval had, werd PFS gecensureerd op de datum van de laatste adequate tumorbeoordeling. De tumorrespons was gebaseerd op de beoordeling van de lokale onderzoeker volgens RECIST v1.1.

PFS werd geanalyseerd met behulp van Kaplan-Meier-schattingen.
Vanaf het begin van de behandeling tot de eerste gedocumenteerde progressie of overlijden door welke oorzaak dan ook, beoordeeld tot 1,9 jaar voor sabatolimab en 4,9 jaar voor sabatolimab in combinatie met spartalizumab
Duur van de respons (DOR) volgens RECIST v1.1
Tijdsspanne: Vanaf de eerste gedocumenteerde respons tot de eerste gedocumenteerde ziekteprogressie of overlijden als gevolg van onderliggende kanker, beoordeeld tot 1,9 jaar voor sabatolimab en 4,9 jaar voor sabatolimab in combinatie met spartalizumab

DOR is alleen van toepassing op patiënten voor wie de beste algehele respons een volledige respons (CR) of een gedeeltelijke respons (PR) is, gebaseerd op de beoordeling van de lokale onderzoeker volgens RECIST v1.1. DOR wordt gedefinieerd als de tijd vanaf de datum van de eerste gedocumenteerde respons tot de datum van de eerste gedocumenteerde progressie of overlijden als gevolg van onderliggende kanker. Als een patiënt geen voorval had, werd de duur gecensureerd op de datum van de laatste adequate tumorbeoordeling.

Volgens het statistische analyseplan (SAP) was het de bedoeling dat samenvattende schattingen van DOR met behulp van de Kaplan-Meier-methode zouden worden gerapporteerd als er in elke behandelingsgroep/-arm ten minste 10 patiënten waren die een bevestigde CR of PR bereikten.
Vanaf de eerste gedocumenteerde respons tot de eerste gedocumenteerde ziekteprogressie of overlijden als gevolg van onderliggende kanker, beoordeeld tot 1,9 jaar voor sabatolimab en 4,9 jaar voor sabatolimab in combinatie met spartalizumab
Totaal responspercentage (ORR) per irRC
Tijdsspanne: Vanaf het begin van de behandeling tot het einde van de behandeling, beoordeeld tot 1,9 jaar voor sabatolimab en 4,9 jaar voor sabatolimab in combinatie met spartalizumab

De tumorrespons was gebaseerd op de beoordeling van de lokale onderzoeker volgens irRC. ORR per irRC wordt gedefinieerd als het percentage deelnemers met een beste algehele respons van immuungerelateerde complete respons (irCR) of immuungerelateerde gedeeltelijke respons (irPR).

Voor irRC is irCR = Verdwijning van alle niet-nodale doellaesies en niet-doellaesies. Bovendien moeten alle pathologische lymfeklieren die als doellaesies zijn aangewezen een reductie van de korte as hebben tot < 10 mm; irPR= Een afname van ten minste 30% in de som van de diameters van alle doellaesies, inclusief nieuwe meetbare laesies, waarbij als referentie de basislijnsom van de diameters wordt genomen.
Vanaf het begin van de behandeling tot het einde van de behandeling, beoordeeld tot 1,9 jaar voor sabatolimab en 4,9 jaar voor sabatolimab in combinatie met spartalizumab
Progressievrije overleving (PFS) volgens irRC
Tijdsspanne: Vanaf het begin van de behandeling tot de eerste gedocumenteerde en bevestigde progressie of overlijden door welke oorzaak dan ook, beoordeeld tot 1,9 jaar voor sabatolimab en 4,9 jaar voor sabatolimab in combinatie met spartalizumab

PFS wordt gedefinieerd als de tijd vanaf de startdatum van de behandeling tot de datum van de eerste gedocumenteerde en bevestigde progressie of overlijden door welke oorzaak dan ook. Als een patiënt geen gebeurtenis had, werd PFS gecensureerd op de datum van de laatste adequate tumorevaluatie. De tumorrespons was gebaseerd op de beoordeling van de lokale onderzoeker volgens irRC.

PFS werd geanalyseerd met behulp van Kaplan-Meier-schattingen.
Vanaf het begin van de behandeling tot de eerste gedocumenteerde en bevestigde progressie of overlijden door welke oorzaak dan ook, beoordeeld tot 1,9 jaar voor sabatolimab en 4,9 jaar voor sabatolimab in combinatie met spartalizumab
Algemene overleving (OS)
Tijdsspanne: Vanaf het begin van de behandeling tot overlijden door welke oorzaak dan ook, geschat op maximaal 2 jaar voor sabatolimab en 5,3 jaar voor sabatolimab in combinatie met spartalizumab

OS wordt gedefinieerd als de tijd vanaf de startdatum van de behandeling tot de datum van overlijden door welke oorzaak dan ook. Als niet bekend was dat een patiënt was overleden, werd de overleving gecensureerd op de datum van de laatst bekende datum waarop de patiënt nog leefde.

OS werd geschat met behulp van Kaplan-Meier-schattingen.
Vanaf het begin van de behandeling tot overlijden door welke oorzaak dan ook, geschat op maximaal 2 jaar voor sabatolimab en 5,3 jaar voor sabatolimab in combinatie met spartalizumab
Maximaal waargenomen serumconcentratie (Cmax) van Sabatolimab
Tijdsspanne: vóór de infusie en 1, 24, 168, 240 en 336 uur na voltooiing van de sabatolimbinfusie op cyclus 1 dag 1 en cyclus 3 dag 1. De duur van de infusie was 30 minuten. De duur van één cyclus was 28 dagen.
Farmacokinetische (PK) parameters werden berekend op basis van de serumconcentraties van sabatolimab met behulp van niet-compartimentele methoden. Cmax wordt gedefinieerd als de maximale (piek) waargenomen serumconcentratie na een dosis.
vóór de infusie en 1, 24, 168, 240 en 336 uur na voltooiing van de sabatolimbinfusie op cyclus 1 dag 1 en cyclus 3 dag 1. De duur van de infusie was 30 minuten. De duur van één cyclus was 28 dagen.
Tijd om de maximale serumconcentratie (Tmax) van Sabatolimab te bereiken
Tijdsspanne: vóór de infusie en 1, 24, 168, 240 en 336 uur na voltooiing van de sabatolimbinfusie op cyclus 1 dag 1 en cyclus 3 dag 1. De duur van de infusie was 30 minuten. De duur van één cyclus was 28 dagen.
PK-parameters werden berekend op basis van de serumconcentraties van sabatolimab met behulp van niet-compartimentele methoden. Tmax wordt gedefinieerd als de tijd die nodig is om de maximale (piek)serumconcentratie na een dosis te bereiken. Voor de berekeningen werd rekening gehouden met de feitelijk geregistreerde bemonsteringstijden.
vóór de infusie en 1, 24, 168, 240 en 336 uur na voltooiing van de sabatolimbinfusie op cyclus 1 dag 1 en cyclus 3 dag 1. De duur van de infusie was 30 minuten. De duur van één cyclus was 28 dagen.
Gebied onder de serumconcentratie-tijdcurve vanaf tijdstip nul tot het tijdstip van de laatste kwantificeerbare concentratie (AUClast) van Sabatolimab
Tijdsspanne: vóór de infusie en 1, 24, 168, 240 en 336 uur na voltooiing van de sabatolimbinfusie op cyclus 1 dag 1 en cyclus 3 dag 1. De duur van de infusie was 30 minuten. De duur van één cyclus was 28 dagen.
PK-parameters werden berekend op basis van de serumconcentraties van sabatolimab met behulp van niet-compartimentele methoden. Voor de berekening van de AUClast werd de lineaire trapeziummethode gebruikt.
vóór de infusie en 1, 24, 168, 240 en 336 uur na voltooiing van de sabatolimbinfusie op cyclus 1 dag 1 en cyclus 3 dag 1. De duur van de infusie was 30 minuten. De duur van één cyclus was 28 dagen.
Terminale eliminatiehalfwaardetijd (T1/2) van Sabatolimab
Tijdsspanne: vóór de infusie en 1, 24, 168, 240 en 336 uur na voltooiing van de sabatolimbinfusie op cyclus 3, dag 1. De duur van de infusie was 30 minuten. De duur van één cyclus was 28 dagen.
PK-parameters werden berekend op basis van de serumconcentraties van sabatolimab met behulp van niet-compartimentele methoden. T1/2 werd berekend door regressieanalyse van de terminale eliminatiefase. T1/2 werd berekend als 0,693/terminale eliminatiesnelheidsconstante.
vóór de infusie en 1, 24, 168, 240 en 336 uur na voltooiing van de sabatolimbinfusie op cyclus 3, dag 1. De duur van de infusie was 30 minuten. De duur van één cyclus was 28 dagen.
Maximaal waargenomen serumconcentratie (Cmax) van Spartalizumab
Tijdsspanne: vóór de infusie en 1, 24, 168, 240 en 336 uur na voltooiing van de spartalizumab-infusie op cyclus 1 dag 1 en cyclus 3 dag 1. De duur van de infusie was 30 minuten. De duur van één cyclus was 28 dagen.
PK-parameters werden berekend op basis van de serumconcentraties van spartalizumab met behulp van niet-compartimentele methoden. Cmax wordt gedefinieerd als de maximale (piek) waargenomen serumconcentratie na een dosis.
vóór de infusie en 1, 24, 168, 240 en 336 uur na voltooiing van de spartalizumab-infusie op cyclus 1 dag 1 en cyclus 3 dag 1. De duur van de infusie was 30 minuten. De duur van één cyclus was 28 dagen.
Tijd om de maximale serumconcentratie (Tmax) van Spartalizumab te bereiken
Tijdsspanne: vóór de infusie en 1, 24, 168, 240 en 336 uur na voltooiing van de spartalizumab-infusie op cyclus 1 dag 1 en cyclus 3 dag 1. De duur van de infusie was 30 minuten. De duur van één cyclus was 28 dagen.
PK-parameters werden berekend op basis van de serumconcentraties van spartalizumab met behulp van niet-compartimentele methoden. Tmax wordt gedefinieerd als de tijd die nodig is om de maximale (piek)serumconcentratie na een dosis te bereiken. Voor de berekeningen werd rekening gehouden met de feitelijk geregistreerde bemonsteringstijden.
vóór de infusie en 1, 24, 168, 240 en 336 uur na voltooiing van de spartalizumab-infusie op cyclus 1 dag 1 en cyclus 3 dag 1. De duur van de infusie was 30 minuten. De duur van één cyclus was 28 dagen.
Gebied onder de serumconcentratie-tijdcurve van tijdstip nul tot het tijdstip van de laatste kwantificeerbare concentratie (AUClast) van Spartalizumab
Tijdsspanne: vóór de infusie en 1, 24, 168, 240 en 336 uur na voltooiing van de spartalizumab-infusie op cyclus 1 dag 1 en cyclus 3 dag 1. De duur van de infusie was 30 minuten. De duur van één cyclus was 28 dagen.
PK-parameters werden berekend op basis van de serumconcentraties van spartalizumab met behulp van niet-compartimentele methoden. Voor de berekening van de AUClast werd de lineaire trapeziummethode gebruikt.
vóór de infusie en 1, 24, 168, 240 en 336 uur na voltooiing van de spartalizumab-infusie op cyclus 1 dag 1 en cyclus 3 dag 1. De duur van de infusie was 30 minuten. De duur van één cyclus was 28 dagen.
Terminale eliminatiehalfwaardetijd (T1/2) van Spartalizumab
Tijdsspanne: vóór de infusie en 1, 24, 168, 240 en 336 uur na voltooiing van de spartalizumab-infusie op cyclus 3, dag 1. De duur van de infusie was 30 minuten. De duur van één cyclus was 28 dagen.
PK-parameters werden berekend op basis van de serumconcentraties van spartalizumab met behulp van niet-compartimentele methoden. T1/2 werd berekend door regressieanalyse van de terminale eliminatiefase. T1/2 werd berekend als 0,693/terminale eliminatiesnelheidsconstante.
vóór de infusie en 1, 24, 168, 240 en 336 uur na voltooiing van de spartalizumab-infusie op cyclus 3, dag 1. De duur van de infusie was 30 minuten. De duur van één cyclus was 28 dagen.
Aantal deelnemers met anti-sabatolimab-antilichamen
Tijdsspanne: Basislijn (vóór de eerste dosis) en na de basislijn (beoordeeld gedurende de gehele behandeling tot 1,9 jaar voor sabatolimab en 4,9 jaar voor sabatolimab in combinatie met spartalizumab)

De immunogeniciteit werd in serum geëvalueerd in een gevalideerde drieledige testbenadering. Monsters werden gescreend op mogelijke anti-sabatolimab-antilichamen en positieve screeningresultaten werden bevestigd met behulp van een bevestigingstest. Voor bevestigde positieve anti-geneesmiddelantilichamen (ADA)-monsters werden de titers bepaald. De ADA-status van de patiënt werd als volgt gedefinieerd:

  • ADA-negatief bij baseline: ADA-negatief monster bij baseline
  • ADA-positief bij baseline: ADA-positief monster bij baseline
  • ADA-negatief post-baseline: patiënt met ADA-negatief monster bij baseline en ten minste één determinantmonster na baseline, allemaal ADA-negatieve monsters
  • ADA-onovertuigend post-baseline = patiënt die niet in aanmerking komt als ADA-positief of ADA-negatief
  • Door behandeling geïnduceerde ADA-positief = ADA-negatief monster bij aanvang en ten minste 1 door behandeling geïnduceerd ADA-positief monster
  • Door behandeling versterkte ADA-positief = ADA-positief monster bij aanvang en ten minste één door behandeling versterkt ADA-positief monster
Basislijn (vóór de eerste dosis) en na de basislijn (beoordeeld gedurende de gehele behandeling tot 1,9 jaar voor sabatolimab en 4,9 jaar voor sabatolimab in combinatie met spartalizumab)
Aantal deelnemers met anti-spartalizumab-antilichamen
Tijdsspanne: Basislijn (vóór de eerste dosis) en na de basislijn (beoordeeld tijdens de behandeling tot 4,9 jaar).

De immunogeniciteit werd in serum geëvalueerd in een gevalideerde drieledige testbenadering. Monsters werden gescreend op mogelijke anti-spartalizumab-antilichamen en positieve screeningresultaten werden bevestigd met behulp van een bevestigingstest. Voor bevestigde positieve anti-geneesmiddelantilichamen (ADA)-monsters werden de titers bepaald. De ADA-status van de patiënt werd als volgt gedefinieerd:

  • ADA-negatief bij baseline: ADA-negatief monster bij baseline
  • ADA-positief bij baseline: ADA-positief monster bij baseline
  • ADA-negatief post-baseline: patiënt met ADA-negatief monster bij baseline en ten minste één determinantmonster na baseline, allemaal ADA-negatieve monsters
  • ADA-onovertuigend post-baseline = patiënt die niet in aanmerking komt als ADA-positief of ADA-negatief
  • Door behandeling geïnduceerde ADA-positief = ADA-negatief monster bij aanvang en ten minste 1 door behandeling geïnduceerd ADA-positief monster
  • Door behandeling versterkte ADA-positief = ADA-positief monster bij aanvang en ten minste één door behandeling versterkt ADA-positief monster
Basislijn (vóór de eerste dosis) en na de basislijn (beoordeeld tijdens de behandeling tot 4,9 jaar).
Basislijnexpressie van PD-L1
Tijdsspanne: Screening
De tumorexpressie van geprogrammeerde celdood-ligand 1 (PD-L1) werd gemeten met immunohistochemische methoden. Dit verslag vat de baseline-expressie van PD-1 en het klinische voordeel van de onderzoeksbehandeling samen. Klinisch voordeel (BOR: CR, PR, SD of NCRNPD) en Geen klinisch voordeel (BOR: PD) waren gebaseerd op de beoordeling van de lokale onderzoeker volgens RECIST v1.1.
Screening
Basislijnexpressie van CD8+
Tijdsspanne: Screening
De tumorexpressie van CD8+ werd gemeten met immunohistochemische methoden. Dit verslag vat de baseline-expressie van CD8+ en het klinische voordeel van de onderzoeksbehandeling samen. Klinisch voordeel (BOR: CR, PR, SD of NCRNPD) en Geen klinisch voordeel (BOR: PD) waren gebaseerd op de beoordeling van de lokale onderzoeker volgens RECIST v1.1.
Screening
Basislijnexpressie van TIM-3
Tijdsspanne: Screening
De tumorexpressie van het T-cel-immunoglobulinedomein en Mucinedomein-3 (TIM-3) werd gemeten met immunohistochemische methoden. Dit verslag vat de baseline-expressie van TIM-3 en het klinische voordeel van de onderzoeksbehandeling samen. Klinisch voordeel (BOR: CR, PR, SD of NCRNPD) en Geen klinisch voordeel (BOR: PD) waren gebaseerd op de beoordeling van de lokale onderzoeker volgens RECIST v1.1.
Screening
Basislijnexpressie van LAG-3
Tijdsspanne: Screening
De tumorexpressie van lymfocytactiveringsgen-3 (LAG-3) werd gemeten met immunohistochemische methoden. Dit verslag vat de baseline-expressie van LAG-3 en het klinische voordeel van de onderzoeksbehandeling samen. Klinisch voordeel (BOR: CR, PR, SD of NCRNPD) en Geen klinisch voordeel (BOR: PD) waren gebaseerd op de beoordeling van de lokale onderzoeker volgens RECIST v1.1.
Screening
Basislijnexpressie van CD163
Tijdsspanne: Screening
De tumorexpressie van CD163 werd gemeten met immunohistochemische methoden. Dit verslag vat de baseline-expressie van CD163 en het klinische voordeel van de onderzoeksbehandeling samen. Klinisch voordeel (BOR: CR, PR, SD of NCRNPD) en Geen klinisch voordeel (BOR: PD) waren gebaseerd op de beoordeling van de lokale onderzoeker volgens RECIST v1.1.
Screening
Percentage verandering ten opzichte van de uitgangswaarde van het aantal tumor-infiltrerende lymfocyten (TIL's).
Tijdsspanne: Basislijn (screening) en post-basislijn (beoordeeld tijdens de behandeling tot maximaal 193 dagen)
De telling van TIL's werd uitgevoerd door hematoxyline- en eosinekleuring.
Basislijn (screening) en post-basislijn (beoordeeld tijdens de behandeling tot maximaal 193 dagen)
Fase II: Aantal deelnemers met bijwerkingen (AE’s) en ernstige bijwerkingen (SAE’s) tijdens de behandelingsperiode
Tijdsspanne: Vanaf de eerste dosis onderzoeksmedicatie tot 30 dagen na de laatste dosis, met een maximale duur van 3 jaar

Aantal deelnemers met bijwerkingen en SAE's, inclusief veranderingen ten opzichte van de uitgangssituatie in vitale functies, elektrocardiogrammen en laboratoriumresultaten die in aanmerking komen en gerapporteerd worden als bijwerkingen.

AE-cijfers om de ernst van de bijwerkingen te karakteriseren waren gebaseerd op de Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versie 4.03. Voor CTCAE v4.03, Graad 1 = mild; Graad 2 = matig; Graad 3 = ernstig; Graad 4 = levensbedreigend; Graad 5 = overlijden gerelateerd aan AE.

De behandelingsperiode wordt gedefinieerd vanaf de dag van de eerste toediening van de onderzoeksbehandeling tot 30 dagen na de datum van de laatste toediening.
Vanaf de eerste dosis onderzoeksmedicatie tot 30 dagen na de laatste dosis, met een maximale duur van 3 jaar
Fase II: Aantal deelnemers met dosisverlagingen en dosisonderbrekingen van Sabatolimab
Tijdsspanne: Vanaf de eerste dosis onderzoeksmedicatie tot de laatste dosis, met een maximale duur van 2,9 jaar
Aantal deelnemers met minstens één dosisverlaging van sabatolimab en aantal deelnemers met minstens één dosisonderbreking van sabatolimab.
Vanaf de eerste dosis onderzoeksmedicatie tot de laatste dosis, met een maximale duur van 2,9 jaar
Fase II: Aantal deelnemers met dosisverlagingen en dosisonderbrekingen van Spartalizumab
Tijdsspanne: Vanaf de eerste dosis onderzoeksmedicatie tot de laatste dosis, met een maximale duur van 2,9 jaar
Aantal deelnemers met minstens één dosisverlaging van spartalizumab en aantal deelnemers met minstens één dosisonderbreking van spartalizumab.
Vanaf de eerste dosis onderzoeksmedicatie tot de laatste dosis, met een maximale duur van 2,9 jaar
Fase II: Dosisintensiteit van Sabatolimab
Tijdsspanne: Vanaf de eerste dosis onderzoeksmedicatie tot de laatste dosis, met een maximale duur van 2,9 jaar
De dosisintensiteit van sabatolimab werd berekend als de cumulatieve werkelijke dosis in milligrammen gedeeld door de blootstellingsduur in dagen en vervolgens vermenigvuldigd met 28 dagen.
Vanaf de eerste dosis onderzoeksmedicatie tot de laatste dosis, met een maximale duur van 2,9 jaar
Fase II: Dosisintensiteit van Spartalizumab
Tijdsspanne: Vanaf de eerste dosis onderzoeksmedicatie tot de laatste dosis, met een maximale duur van 2,9 jaar
De dosisintensiteit van spartalizumab werd berekend als de cumulatieve werkelijke dosis in milligrammen gedeeld door de blootstellingsduur in dagen en vervolgens vermenigvuldigd met 28 dagen.
Vanaf de eerste dosis onderzoeksmedicatie tot de laatste dosis, met een maximale duur van 2,9 jaar

Medewerkers en onderzoekers

Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.

Sponsor

Novartis Pharmaceuticals

Onderzoekers

  • Studie stoel: Novartis Pharmaceuticals, Novartis Pharmaceuticals

Publicaties en nuttige links

De persoon die verantwoordelijk is voor het invoeren van informatie over het onderzoek stelt deze publicaties vrijwillig ter beschikking. Dit kan gaan over alles wat met het onderzoek te maken heeft.

Algemene publicaties

Studie record data

Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.

Bestudeer belangrijke data

Studie start (Werkelijk)

23 november 2015

Primaire voltooiing (Werkelijk)

30 augustus 2022

Studie voltooiing (Werkelijk)

30 augustus 2022

Studieregistratiedata

Eerst ingediend

15 oktober 2015

Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria

17 november 2015

Eerst geplaatst (Geschat)

18 november 2015

Updates van studierecords

Laatste update geplaatst (Werkelijk)

6 december 2023

Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria

5 december 2023

Laatst geverifieerd

1 december 2023

Meer informatie

Termen gerelateerd aan deze studie

Trefwoorden

Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden

Andere studie-ID-nummers

  • CMBG453X2101
  • 2015-002354-12 (EudraCT-nummer)

Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)

Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?

JA

Beschrijving IPD-plan

Novartis zet zich in voor het delen met gekwalificeerde externe onderzoekers, toegang tot gegevens op patiëntniveau en ondersteunende klinische documenten van in aanmerking komende onderzoeken. Deze verzoeken worden beoordeeld en goedgekeurd door een onafhankelijk beoordelingspanel op basis van wetenschappelijke verdienste. Alle verstrekte gegevens worden geanonimiseerd om de privacy van patiënten die hebben deelgenomen aan het onderzoek te respecteren in overeenstemming met de toepasselijke wet- en regelgeving.

Deze beschikbaarheid van onderzoeksgegevens is in overeenstemming met de criteria en het proces beschreven op www.clinicalstudydatarequest.com

Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel

Ja

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct

Nee

Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .

Abonneren