Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Исследование фазы I-Ib/II MBG453 в качестве монотерапии и в комбинации с PDR001 у пациентов с прогрессирующими злокачественными новообразованиями

5 декабря 2023 г. обновлено: Novartis Pharmaceuticals

Фаза I-Ib/II Открытое многоцентровое исследование безопасности и эффективности MBG453 в качестве монотерапии и в комбинации с PDR001 у взрослых пациентов с запущенными злокачественными новообразованиями

Цель этого первого исследования MBG453 на людях состояла в том, чтобы охарактеризовать безопасность, переносимость, фармакокинетику, фармакодинамику и противоопухолевую активность MBG453, вводимого внутривенно. в качестве монотерапии или в комбинации с PDR001 или децитабином у взрослых пациентов с прогрессирующими солидными опухолями

Обзор исследования

Статус

Прекращено

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

Это исследование было первым открытым многоцентровым исследованием фазы I-Ib/II на людях (FIH), которое включало фазу I повышения дозы сабатолимаба (MBG453) в качестве единственного препарата и фазу Ib повышения дозы. часть сабатолимаба в комбинации со спартализумабом (PDR001), которая началась после завершения двух когортного курса повышения дозы с использованием одного препарата. Как только была достигнута максимально переносимая доза (MTD)/рекомендуемая доза II фазы (RP2D) сабатолимаба в качестве монотерапии и в комбинации со спартализумабом, начинались этапы определения дозы и этап II.

• Часть эскалации дозы фазы I (одиночный препарат сабатолимаба): В части исследования фазы I когорты субъектов получали сабатолимаб в качестве монопрепарата либо каждые 2 недели (Q2W), либо каждые 4 недели (Q4W) до тех пор, пока не была достигнута MTD. или был установлен более низкий RP2D.

Часть повышения дозы монотерапии сабатолимабом в Японии проводилась отдельно, чтобы обеспечить адекватную характеристику профилей безопасности и фармакокинетики (ФК) монотерапии сабатолимабом у японских пациентов. Если рекомендуемая доза монотерапии сабатолимабом у японских пациентов была такой же, как и у пациентов из остального мира (ROW), то пациенты, включенные в исследование из Японии, должны были быть включены в другие части исследования.

• Часть эскалации дозы фазы Ib (сабатолимаб в сочетании со спартализумабом): Комбинированная часть исследования фазы Ib должна была начаться после того, как были завершены как минимум две когорты сабатолимаба в качестве монопрепарата, и данные по безопасности предполагали приемлемую токсичность для субъектов, приступающих к лечению. в комбинации. После идентификации MTD/RP2D для комбинации сабатолимаба и спартализумаба с графиком дозирования Q2W было запланировано дальнейшее повышение дозы для идентификации MTD/RP2D с графиком дозирования Q4W.

Группа лечения сабатолимабом в сочетании с децитабином (фаза Ib) не была открыта для включения в исследование.

  • Часть, посвященная диапазону доз: во время части, посвященной диапазону доз, были протестированы различные уровни доз отдельного препарата сабатолимаба, чтобы лучше понять безопасность, переносимость и фармакокинетику.
  • Часть II фазы (сабатолимаб в сочетании со спартализумабом): как только были объявлены MTD и/или RP2D для сабатолимаба в комбинации со спартализумабом, в часть фазы II были включены дополнительные субъекты по выбранным показаниям (меланома и немелкоклеточный рак легкого). с целью оценки предварительной противоопухолевой активности.

Группа лечения монопрепаратом сабатолимабом фазы II не была открыта для набора.

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Действительный)

252

Фаза

  • Фаза 2
  • Фаза 1

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Места учебы

  • Италия
    • MI
      • Milano, MI, Италия, 20141
        • Novartis Investigative Site
      • Rozzano, MI, Италия, 20089
        • Novartis Investigative Site
  • Канада
    • Ontario
      • Toronto, Ontario, Канада, M5G 2C1
        • Novartis Investigative Site
  • Корея, Республика
      • Seoul, Корея, Республика, 03080
        • Novartis Investigative Site
  • Нидерланды
      • Amsterdam, Нидерланды, 1066 CX
        • Novartis Investigative Site
      • Leiden, Нидерланды, 2300 RC
        • Novartis Investigative Site
  • Сингапур
      • Singapore, Сингапур, 168583
        • Novartis Investigative Site
  • Соединенные Штаты
    • Maryland
      • Baltimore, Maryland, Соединенные Штаты, 21231
        • Sidney Kimmel CCC At JH Sidney Kimmel CCC
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Соединенные Штаты, 02215
        • Dana Farber Cancer Institute DFCI - Brookline
    • Texas
      • Houston, Texas, Соединенные Штаты, 77030
        • UT M.D Anderson Cancer Center
      • San Antonio, Texas, Соединенные Штаты, 78229
        • Mays Cancer Ctr Uthsa Mdacc
  • Тайвань
      • Taipei, Тайвань, 10002
        • Novartis Investigative Site
  • Швейцария
      • Geneve 14, Швейцария, CH 1211
        • Novartis Investigative Site
  • Япония
    • Chiba
      • Kashiwa, Chiba, Япония, 277 8577
        • Novartis Investigative Site

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

18 лет и старше (Взрослый, Пожилой взрослый)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Описание

Критерии включения:

  • Гистологически подтвержденные распространенные или метастатические солидные опухоли.
  • Фаза I-Ib (включая часть с определением дозы): пациенты с распространенными/метастатическими солидными опухолями, с измеримым или неизмеримым заболеванием, как определено в RECIST v1.1, у которых наблюдается прогрессирование, несмотря на стандартную терапию, или они не переносят стандартную терапию, или для для которых не существует стандартной терапии и которые ранее не получали анти-PD-1/PD-L1 лечения.
  • Часть II фазы (один препарат MBG453): пациенты с распространенными/метастатическими солидными опухолями по показаниям, у которых по крайней мере один подтвержденный PR или CR наблюдался во время фазы I повышения дозы. Пациенты должны иметь поддающееся измерению заболевание согласно RECIST v1.1, прогрессировать, несмотря на стандартную терапию, или иметь непереносимость стандартной терапии.

  • Часть II фазы (MBG453 в комбинации с PDR001): пациенты с распространенными/метастатическими опухолями по указанным ниже показаниям, по крайней мере с одним поддающимся измерению поражением согласно RECIST v1.1, которые получали стандартную терапию и не переносят стандартную терапию или имеют прогрессирование после их последней предшествующей терапии:

    • Меланома (анти-PD-1/PD-L1 терапия наивна или предварительно лечена)
    • Немелкоклеточный рак легкого (лечение анти-PD-1/PD-L1, ранее не получавшее или ранее получавшее лечение)
    • Почечно-клеточная карцинома (анти-PD-1/PD-L1-терапия, наивная или предварительно леченная)
  • Должен иметь место заболевания, поддающееся биопсии, и быть кандидатом на биопсию опухоли в соответствии с рекомендациями лечащего учреждения. Пациент должен быть готов пройти новую биопсию опухоли при скрининге/исходном уровне и во время терапии в рамках исследования.
  • Для MBG453 в комбинации с децитабином: пациенты с МРЛ, ранее не получавшие анти-PD-1/PD-L1-терапию, у которых было неэффективно не более двух линий стандартной химиотерапии, включая топотекан.

Критерий исключения:

  • Наличие симптоматических метастазов в ЦНС.
  • Тяжелые реакции гиперчувствительности на другие моноклональные антитела в анамнезе.
  • Вирус иммунодефицита человека, вирус гепатита В или вирус гепатита С.
  • Активное аутоиммунное заболевание или документально подтвержденное аутоиммунное заболевание в анамнезе, включая язвенный колит и болезнь Крона или любое состояние, требующее системных стероидов.
  • Системная стероидная терапия или любая иммуносупрессивная терапия (преднизолон ≥10 мг/день или эквивалент).
  • Использование любых вакцин против инфекционных заболеваний (например, ветряная оспа, пневмококк) в течение 4 недель после начала исследуемого лечения.
  • Предварительное лечение антителами против CTLA4 в сочетании с любым другим антителом или лекарственным средством, специально направленным на костимуляцию Т-клеток или сигнальный путь.
  • Участие в интервенционном исследовательском исследовании, не связанном с иммунотерапией, в течение 2 недель после первой дозы исследуемого препарата.
  • Предыдущее участие в интервенционном, исследовательском исследовании противораковой вакцины или иммунотерапии, за исключением исследования анти-PD-1/PD-L1.
  • Для MBG453 в комбинации с децитабином: повышенная чувствительность к децитабину или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных на этикетке децитабина для конкретной страны.

Могут применяться другие критерии включения/исключения.

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Уход
  • Распределение: Нерандомизированный
  • Интервенционная модель: Параллельное назначение
  • Маскировка: Нет (открытая этикетка)

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Экспериментальный: Фаза I Повышение дозы: MBG453 Q2W ROW
Сабатолимаб каждые 2 недели (Q2W) в фазе I этапа повышения дозы для пациентов из остального мира (ROW)
Лекарство: МБГ453
Моноклональное антитело против человеческого TIM-3. MBG453 вводят внутривенно (в/в) каждые 2 недели (Q2W) или каждые 4 недели (Q4W).
Другие имена:
  • сабатолимаб
Экспериментальный: Фаза I Повышение дозы: MBG453 Q2W, Япония
Сабатолимаб Q2W в I фазе повышения дозы у японских пациентов
Лекарство: МБГ453
Моноклональное антитело против человеческого TIM-3. MBG453 вводят внутривенно (в/в) каждые 2 недели (Q2W) или каждые 4 недели (Q4W).
Другие имена:
  • сабатолимаб
Экспериментальный: Фаза I Повышение дозы: MBG453 Q4W ROW
Сабатолимаб каждые 4 недели (каждые 4 недели) в фазе I этапа повышения дозы у пациентов, находящихся в ряде стран подряда.
Лекарство: МБГ453
Моноклональное антитело против человеческого TIM-3. MBG453 вводят внутривенно (в/в) каждые 2 недели (Q2W) или каждые 4 недели (Q4W).
Другие имена:
  • сабатолимаб
Экспериментальный: Фаза I Повышение дозы: MBG453 Q4W, Япония
Сабатолимаб Q4W в I фазе повышения дозы у японских пациентов
Лекарство: МБГ453
Моноклональное антитело против человеческого TIM-3. MBG453 вводят внутривенно (в/в) каждые 2 недели (Q2W) или каждые 4 недели (Q4W).
Другие имена:
  • сабатолимаб
Экспериментальный: Повышение дозы в фазе Ib: MBG453 Q2W + PDR001 Q2W
Сабатолимаб Q2W в сочетании со спартализумабом Q2W в фазе Ib, часть повышения дозы
Лекарство: МБГ453
Моноклональное антитело против человеческого TIM-3. MBG453 вводят внутривенно (в/в) каждые 2 недели (Q2W) или каждые 4 недели (Q4W).
Другие имена:
  • сабатолимаб
Лекарство: PDR001
Моноклональное антитело против человеческого PD-1. PDR001 вводят внутривенно (в/в) каждые 2 недели (Q2W) или каждые 4 недели (Q4W).
Другие имена:
  • спартализумаб
Экспериментальный: Повышение дозы в фазе Ib: MBG453 4 раза в неделю + PDR001 4 раза в неделю.
Сабатолимаб Q4W в сочетании со спартализумабом Q4W в фазе Ib, часть повышения дозы
Лекарство: МБГ453
Моноклональное антитело против человеческого TIM-3. MBG453 вводят внутривенно (в/в) каждые 2 недели (Q2W) или каждые 4 недели (Q4W).
Другие имена:
  • сабатолимаб
Лекарство: PDR001
Моноклональное антитело против человеческого PD-1. PDR001 вводят внутривенно (в/в) каждые 2 недели (Q2W) или каждые 4 недели (Q4W).
Другие имена:
  • спартализумаб
Экспериментальный: Повышение дозы на этапе Ib: MBG453 + децитабин
Сабатолимаб в сочетании с децитабином в фазе Ib, часть повышения дозы. Эта рука не была открыта для регистрации.
Лекарство: Децитабин
коммерчески доступная химиотерапия
Лекарство: МБГ453
Моноклональное антитело против человеческого TIM-3. MBG453 вводят внутривенно (в/в) каждые 2 недели (Q2W) или каждые 4 недели (Q4W).
Другие имена:
  • сабатолимаб
Экспериментальный: Деталь для измерения дозы: MBG453 Q4W
Сабатолимаб Q4W в части диапазона доз
Лекарство: МБГ453
Моноклональное антитело против человеческого TIM-3. MBG453 вводят внутривенно (в/в) каждые 2 недели (Q2W) или каждые 4 недели (Q4W).
Другие имена:
  • сабатолимаб
Экспериментальный: Фаза II: MBG453 + PDR001
Сабатолимаб Q4W в комбинации со спартализумабом Q4W при немелкоклеточном раке легкого (НМРЛ) и меланоме
Лекарство: МБГ453
Моноклональное антитело против человеческого TIM-3. MBG453 вводят внутривенно (в/в) каждые 2 недели (Q2W) или каждые 4 недели (Q4W).
Другие имена:
  • сабатолимаб
Лекарство: PDR001
Моноклональное антитело против человеческого PD-1. PDR001 вводят внутривенно (в/в) каждые 2 недели (Q2W) или каждые 4 недели (Q4W).
Другие имена:
  • спартализумаб
Экспериментальный: Фаза II: MBG453
Только сабатолимаб в фазе II. Эта рука не была открыта для регистрации.
Лекарство: МБГ453
Моноклональное антитело против человеческого TIM-3. MBG453 вводят внутривенно (в/в) каждые 2 недели (Q2W) или каждые 4 недели (Q4W).
Другие имена:
  • сабатолимаб

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Фаза I-Ib и часть определения дозы: количество участников с нежелательными явлениями (НЯ) и серьезными нежелательными явлениями (СНЯ) в течение периода лечения.
Временное ограничение: От первой дозы исследуемого препарата до 30 дней после последней дозы, с максимальной продолжительностью 2 года для сабатолимаба и 5 лет для сабатолимаба в сочетании со спартализумабом.

Количество участников с НЯ (любыми НЯ, независимо от серьезности) и СНЯ, включая изменения по сравнению с исходным уровнем жизненно важных показателей, электрокардиограмм и результатов лабораторных исследований, которые квалифицируются и сообщаются как НЯ.

Степени НЯ, характеризующие тяжесть НЯ, основывались на Общих терминологических критериях для нежелательных явлений (CTCAE) версии 4.03. Для CTCAE v4.03 степень 1 = легкая; 2 степень = умеренная; 3 степень = тяжелая; 4 степень = опасная для жизни; Степень 5 = ​​смерть, связанная с НЯ.

Период лечения определяется со дня первого введения исследуемого препарата до 30 дней после даты его последнего введения.
От первой дозы исследуемого препарата до 30 дней после последней дозы, с максимальной продолжительностью 2 года для сабатолимаба и 5 лет для сабатолимаба в сочетании со спартализумабом.
Фаза I-Ib: количество участников с дозолимитирующей токсичностью (DLT)
Временное ограничение: 28 дней (одиночный препарат сабатолимаб) и 56 дней (сабатолимаб+спартализумаб)
Дозолимитирующая токсичность (DLT) определяется как нежелательное явление или аномальное лабораторное значение уровня ≥ 3 по Общим терминологическим критериям для нежелательных явлений (CTCAE), оцененное как не связанное с заболеванием, прогрессированием заболевания, интеркуррентным заболеванием или сопутствующим приемом лекарств, которое возникает в течение первого цикла лечения сабатолимабом в качестве монотерапии или в первых двух циклах лечения, когда сабатолимаб назначается в комбинации со спартализумабом во время этапа исследования, связанного с увеличением дозы. Другие клинически значимые проявления токсичности можно рассматривать как ДЛТ, даже если они не имеют степени 3 или выше по CTCAE. Продолжительность одного цикла лечения составляет 28 дней.
28 дней (одиночный препарат сабатолимаб) и 56 дней (сабатолимаб+спартализумаб)
Фаза I-Ib и часть определения диапазона доз: количество участников, которым снизили дозу и прервали прием сабатолимаба
Временное ограничение: От первой дозы исследуемого препарата до последней дозы с максимальной продолжительностью 1,9 года для сабатолимаба и 4,9 года для сабатолимаба в сочетании со спартализумабом.
Число участников, по крайней мере, с одним снижением дозы сабатолимаба, и количество участников, по крайней мере, с одним прекращением приема сабатолимаба.
От первой дозы исследуемого препарата до последней дозы с максимальной продолжительностью 1,9 года для сабатолимаба и 4,9 года для сабатолимаба в сочетании со спартализумабом.
Фаза Ib: количество участников со снижением дозы и перерывами в приеме спартализумаба
Временное ограничение: От первой дозы исследуемого препарата до последней дозы, максимальная продолжительность составляет 4,9 года.
Число участников, по крайней мере, с одним снижением дозы спартализумаба, и количество участников, по крайней мере, с одним прекращением приема спартализумаба.
От первой дозы исследуемого препарата до последней дозы, максимальная продолжительность составляет 4,9 года.
Фаза I-Ib и часть, посвященная диапазону доз: интенсивность дозы сабатолимаба
Временное ограничение: От первой дозы исследуемого препарата до последней дозы с максимальной продолжительностью 1,9 года для сабатолимаба и 4,9 года для сабатолимаба в сочетании со спартализумабом.

Интенсивность дозы сабатолимаба Q2W рассчитывали как совокупную фактическую дозу в миллиграммах, разделенную на продолжительность воздействия в днях, а затем умноженную на 14 дней.

Интенсивность дозы сабатолимаба Q4W рассчитывали как совокупную фактическую дозу в миллиграммах, разделенную на продолжительность воздействия в днях, а затем умноженную на 28 дней.
От первой дозы исследуемого препарата до последней дозы с максимальной продолжительностью 1,9 года для сабатолимаба и 4,9 года для сабатолимаба в сочетании со спартализумабом.
Фаза Ib: Интенсивность дозы спартализумаба
Временное ограничение: От первой дозы исследуемого препарата до последней дозы, максимальная продолжительность составляет 4,9 года.

Интенсивность дозы спартализумаба Q2W рассчитывали как кумулятивную фактическую дозу в миллиграммах, разделенную на продолжительность воздействия в днях, а затем умноженную на 14 дней.

Интенсивность дозы спартализумаба Q4W рассчитывали как кумулятивную фактическую дозу в миллиграммах, разделенную на продолжительность воздействия в днях, а затем умноженную на 28 дней.
От первой дозы исследуемого препарата до последней дозы, максимальная продолжительность составляет 4,9 года.
Фаза II: Общая частота ответов (ЧОО) согласно RECIST v1.1
Временное ограничение: От начала лечения до окончания лечения, по оценкам, до 2,9 лет.

Реакция опухоли основывалась на оценке местного исследователя в соответствии с критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) v1.1. ORR по RECIST v1.1 определяется как процент участников с лучшим общим ответом: полный ответ (CR) или частичный ответ (PR).

Для RECIST v1.1 CR = исчезновение всех неузловых целевых поражений. Кроме того, любые патологические лимфатические узлы, назначенные в качестве целевых поражений, должны иметь уменьшение короткой оси до <10 мм; PR = Уменьшение суммы диаметров всех целевых поражений не менее чем на 30%, принимая за основу базовую сумму диаметров.
От начала лечения до окончания лечения, по оценкам, до 2,9 лет.

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Лучший общий ответ (BOR) по версии RECIST v1.1
Временное ограничение: От начала лечения до окончания лечения по оценкам до 1,9 года для сабатолимаба и 4,9 года для сабатолимаба в комбинации со спартализумабом.

BOR определяется как лучший ответ, зарегистрированный с начала исследуемого лечения до прогрессирования/рецидива заболевания, на основе оценки местного исследователя согласно RECIST v1.1.

Для RECIST v1.1 CR = исчезновение всех неузловых целевых поражений. Кроме того, любые патологические лимфатические узлы, назначенные в качестве целевых поражений, должны иметь уменьшение короткой оси до <10 мм; PR = уменьшение суммы диаметров всех целевых поражений не менее чем на 30%, принимая за основу базовую сумму диаметров; PD = увеличение суммы диаметров всех измеренных целевых поражений не менее чем на 20%, принимая за основу наименьшую сумму диаметров всех целевых поражений, зарегистрированную на исходном уровне или после него. Кроме того, сумма должна также демонстрировать абсолютное увеличение не менее чем на 5 мм; SD = Ни достаточное сокращение, чтобы претендовать на PR или CR, ни увеличение поражений, которое могло бы претендовать на прогрессирование; NCRNPD: сохранение одного или нескольких нецелевых поражений.

Количество участников в каждой категории указано в таблице.
От начала лечения до окончания лечения по оценкам до 1,9 года для сабатолимаба и 4,9 года для сабатолимаба в комбинации со спартализумабом.
Выживаемость без прогрессирования (PFS) согласно RECIST v1.1
Временное ограничение: От начала лечения до первого документально подтвержденного прогрессирования заболевания или смерти по любой причине, по оценкам, до 1,9 года для сабатолимаба и 4,9 года для сабатолимаба в комбинации со спартализумабом.

ВБП определяется как время от даты начала лечения до даты первого документально подтвержденного прогрессирования заболевания или смерти по любой причине. Если у пациента не было события, PFS цензурировалась на дату последней адекватной оценки опухоли. Реакция опухоли основывалась на оценке местных исследователей согласно RECIST v1.1.

PFS анализировали с использованием оценок Каплана-Мейера.
От начала лечения до первого документально подтвержденного прогрессирования заболевания или смерти по любой причине, по оценкам, до 1,9 года для сабатолимаба и 4,9 года для сабатолимаба в комбинации со спартализумабом.
Продолжительность ответа (DOR) согласно RECIST v1.1
Временное ограничение: От первого документально подтвержденного ответа до первого документированного прогрессирования заболевания или смерти от основного рака, по оценкам, до 1,9 года для сабатолимаба и 4,9 года для сабатолимаба в комбинации со спартализумабом.

DOR применяется только к пациентам, для которых лучшим общим ответом является полный ответ (CR) или частичный ответ (PR) на основании оценки местного исследователя в соответствии с RECIST v1.1. DOR определяется как время от даты первого документированного ответа до даты первого документированного прогрессирования или смерти из-за основного рака. Если у пациента не было события, продолжительность цензурировалась на дату последней адекватной оценки опухоли.

Согласно плану статистического анализа (SAP), сводные оценки DOR с использованием метода Каплана-Мейера планировалось сообщать, если в каждой группе лечения/группе лечения было по крайней мере 10 пациентов, достигших подтвержденного полного или частичного ответа.
От первого документально подтвержденного ответа до первого документированного прогрессирования заболевания или смерти от основного рака, по оценкам, до 1,9 года для сабатолимаба и 4,9 года для сабатолимаба в комбинации со спартализумабом.
Общий коэффициент ответов (ORR) на irRC
Временное ограничение: От начала лечения до окончания лечения по оценкам до 1,9 года для сабатолимаба и 4,9 года для сабатолимаба в комбинации со спартализумабом.

Реакция опухоли основывалась на оценке местных исследователей согласно irRC. ORR на irRC определяется как процент участников с лучшим общим ответом: полный иммунный ответ (irCR) или частичный иммунный ответ (irPR).

Для irRC irCR = исчезновение всех неузловых целевых поражений и нецелевых поражений. Кроме того, любые патологические лимфатические узлы, назначенные в качестве целевых поражений, должны иметь уменьшение короткой оси до <10 мм; irPR = Уменьшение суммы диаметров всех целевых поражений, включая новые измеримые поражения, по меньшей мере на 30%, принимая за основу базовую сумму диаметров.
От начала лечения до окончания лечения по оценкам до 1,9 года для сабатолимаба и 4,9 года для сабатолимаба в комбинации со спартализумабом.
Выживаемость без прогрессирования (PFS) по данным irRC
Временное ограничение: От начала лечения до первого документированного и подтвержденного прогрессирования или смерти по любой причине, по оценкам, до 1,9 года для сабатолимаба и 4,9 года для сабатолимаба в комбинации со спартализумабом.

ВБП определяется как время от даты начала лечения до даты первого документально подтвержденного прогрессирования заболевания или смерти по любой причине. Если у пациента не было события, PFS цензурировалась на дату последней адекватной оценки опухоли. Реакция опухоли основывалась на оценке местных исследователей по данным irRC.

PFS анализировали с использованием оценок Каплана-Мейера.
От начала лечения до первого документированного и подтвержденного прогрессирования или смерти по любой причине, по оценкам, до 1,9 года для сабатолимаба и 4,9 года для сабатолимаба в комбинации со спартализумабом.
Общая выживаемость (ОС)
Временное ограничение: От начала лечения до смерти по любой причине, по оценкам, до 2 лет для сабатолимаба и 5,3 года для сабатолимаба в комбинации со спартализумабом.

ОС определяется как время от даты начала лечения до даты смерти по любой причине. Если не было известно о смерти пациента, выживаемость оценивалась по дате последней известной даты жизни пациента.

ОС оценивалась с использованием оценок Каплана-Мейера.
От начала лечения до смерти по любой причине, по оценкам, до 2 лет для сабатолимаба и 5,3 года для сабатолимаба в комбинации со спартализумабом.
Максимальная наблюдаемая концентрация сыворотки (Cmax) сабатолимаба
Временное ограничение: до инфузии и через 1, 24, 168, 240 и 336 часов после завершения инфузии сабатолимаба в цикле 1, день 1 и цикле 3, день 1. Продолжительность инфузии составляла 30 минут. Продолжительность одного цикла составила 28 дней.
Фармакокинетические (ФК) параметры рассчитывали на основе концентраций сабатолимаба в сыворотке крови с использованием некомпартментных методов. Cmax определяют как максимальную (пиковую) наблюдаемую концентрацию в сыворотке после приема дозы.
до инфузии и через 1, 24, 168, 240 и 336 часов после завершения инфузии сабатолимаба в цикле 1, день 1 и цикле 3, день 1. Продолжительность инфузии составляла 30 минут. Продолжительность одного цикла составила 28 дней.
Время достижения максимальной концентрации сабатолимаба в сыворотке крови (Tmax)
Временное ограничение: до инфузии и через 1, 24, 168, 240 и 336 часов после завершения инфузии сабатолимаба в цикле 1, день 1 и цикле 3, день 1. Продолжительность инфузии составляла 30 минут. Продолжительность одного цикла составила 28 дней.
Параметры ФК рассчитывали на основе концентраций сабатолимаба в сыворотке с использованием некомпартментных методов. Tmax определяется как время достижения максимальной (пиковой) концентрации в сыворотке после приема дозы. Для расчетов учитывалось фактическое зарегистрированное время выборки.
до инфузии и через 1, 24, 168, 240 и 336 часов после завершения инфузии сабатолимаба в цикле 1, день 1 и цикле 3, день 1. Продолжительность инфузии составляла 30 минут. Продолжительность одного цикла составила 28 дней.
Площадь под кривой зависимости концентрации в сыворотке от времени от нулевого времени до момента последней поддающейся количественной оценке концентрации (AUClast) сабатолимаба
Временное ограничение: до инфузии и через 1, 24, 168, 240 и 336 часов после завершения инфузии сабатолимаба в цикле 1, день 1 и цикле 3, день 1. Продолжительность инфузии составляла 30 минут. Продолжительность одного цикла составила 28 дней.
Параметры ФК рассчитывали на основе концентраций сабатолимаба в сыворотке с использованием некомпартментных методов. Для расчета AUClast использовался метод линейных трапеций.
до инфузии и через 1, 24, 168, 240 и 336 часов после завершения инфузии сабатолимаба в цикле 1, день 1 и цикле 3, день 1. Продолжительность инфузии составляла 30 минут. Продолжительность одного цикла составила 28 дней.
Терминальный период полувыведения (Т1/2) сабатолимаба
Временное ограничение: до инфузии и через 1, 24, 168, 240 и 336 часов после завершения инфузии сабатолимаба в 3-й день 1-го цикла. Продолжительность инфузии составляла 30 минут. Продолжительность одного цикла составила 28 дней.
Параметры ФК рассчитывали на основе концентраций сабатолимаба в сыворотке с использованием некомпартментных методов. T1/2 рассчитывали путем регрессионного анализа конечной фазы элиминации. T1/2 рассчитывали как 0,693/константу скорости элиминации.
до инфузии и через 1, 24, 168, 240 и 336 часов после завершения инфузии сабатолимаба в 3-й день 1-го цикла. Продолжительность инфузии составляла 30 минут. Продолжительность одного цикла составила 28 дней.
Максимальная наблюдаемая концентрация сыворотки (Cmax) спартализумаба
Временное ограничение: до инфузии и через 1, 24, 168, 240 и 336 часов после завершения инфузии спартализумаба в цикле 1, день 1 и цикле 3, день 1. Продолжительность инфузии составляла 30 минут. Продолжительность одного цикла составила 28 дней.
Параметры фармакокинетики рассчитывали на основе концентраций спартализумаба в сыворотке с использованием некомпартментных методов. Cmax определяют как максимальную (пиковую) наблюдаемую концентрацию в сыворотке после приема дозы.
до инфузии и через 1, 24, 168, 240 и 336 часов после завершения инфузии спартализумаба в цикле 1, день 1 и цикле 3, день 1. Продолжительность инфузии составляла 30 минут. Продолжительность одного цикла составила 28 дней.
Время достижения максимальной концентрации сыворотки (Tmax) спартализумаба
Временное ограничение: до инфузии и через 1, 24, 168, 240 и 336 часов после завершения инфузии спартализумаба в цикле 1, день 1 и цикле 3, день 1. Продолжительность инфузии составляла 30 минут. Продолжительность одного цикла составила 28 дней.
Параметры фармакокинетики рассчитывали на основе концентраций спартализумаба в сыворотке с использованием некомпартментных методов. Tmax определяется как время достижения максимальной (пиковой) концентрации в сыворотке после приема дозы. Для расчетов учитывалось фактическое зарегистрированное время выборки.
до инфузии и через 1, 24, 168, 240 и 336 часов после завершения инфузии спартализумаба в цикле 1, день 1 и цикле 3, день 1. Продолжительность инфузии составляла 30 минут. Продолжительность одного цикла составила 28 дней.
Площадь под кривой зависимости концентрации сыворотки от времени от нулевого времени до момента последней поддающейся количественной оценке концентрации (AUClast) спартализумаба
Временное ограничение: до инфузии и через 1, 24, 168, 240 и 336 часов после завершения инфузии спартализумаба в цикле 1, день 1 и цикле 3, день 1. Продолжительность инфузии составляла 30 минут. Продолжительность одного цикла составила 28 дней.
Параметры фармакокинетики рассчитывали на основе концентраций спартализумаба в сыворотке с использованием некомпартментных методов. Для расчета AUClast использовался метод линейных трапеций.
до инфузии и через 1, 24, 168, 240 и 336 часов после завершения инфузии спартализумаба в цикле 1, день 1 и цикле 3, день 1. Продолжительность инфузии составляла 30 минут. Продолжительность одного цикла составила 28 дней.
Терминальный период полувыведения (Т1/2) спартализумаба
Временное ограничение: до инфузии и через 1, 24, 168, 240 и 336 часов после завершения инфузии спартализумаба в 3-й день 1-го цикла. Продолжительность инфузии составляла 30 минут. Продолжительность одного цикла составила 28 дней.
Параметры фармакокинетики рассчитывали на основе концентраций спартализумаба в сыворотке с использованием некомпартментных методов. T1/2 рассчитывали путем регрессионного анализа конечной фазы элиминации. T1/2 рассчитывали как 0,693/константу скорости элиминации.
до инфузии и через 1, 24, 168, 240 и 336 часов после завершения инфузии спартализумаба в 3-й день 1-го цикла. Продолжительность инфузии составляла 30 минут. Продолжительность одного цикла составила 28 дней.
Количество участников с антителами к сабатолимабу
Временное ограничение: Исходный уровень (до первой дозы) и после исходного уровня (оценивается на протяжении всего периода лечения до 1,9 года для сабатолимаба и 4,9 года для сабатолимаба в комбинации со спартализумабом)

Иммуногенность оценивали в сыворотке с использованием проверенного трехуровневого подхода. Образцы были проверены на наличие потенциальных антител к сабатолимабу, и положительные результаты скрининга были подтверждены с помощью подтверждающего анализа. Для подтвержденных положительных образцов на антитела к лекарственным препаратам (ADA) определяли титры. Статус пациента по ADA определялся следующим образом:

  • Исходно ADA-отрицательный образец: исходно ADA-отрицательный образец
  • ADA-положительный исходный уровень: ADA-положительный образец исходный уровень
  • ADA-отрицательный результат после исходного уровня: пациент с ADA-отрицательным образцом на исходном уровне и как минимум с 1 детерминантным образцом после исходного уровня, все из которых являются ADA-отрицательными образцами.
  • ADA-неопределенный результат после исходного уровня = пациент, который не квалифицируется как ADA-положительный или ADA-отрицательный.
  • ADA-положительный результат, индуцированный лечением = ADA-отрицательный образец на исходном уровне и по крайней мере 1 индуцированный лечением ADA-положительный образец
  • ADA-положительный результат, усиленный лечением = ADA-положительный образец на исходном уровне и по крайней мере 1 ADA-положительный образец, усиленный лечением
Исходный уровень (до первой дозы) и после исходного уровня (оценивается на протяжении всего периода лечения до 1,9 года для сабатолимаба и 4,9 года для сабатолимаба в комбинации со спартализумабом)
Количество участников с антителами к спартализумабу
Временное ограничение: Исходный уровень (до первой дозы) и после исходного уровня (оценивается на протяжении всего лечения до 4,9 лет).

Иммуногенность оценивали в сыворотке с использованием проверенного трехуровневого подхода. Образцы были проверены на наличие потенциальных антител к спартализумабу, и положительные результаты скрининга были подтверждены с помощью подтверждающего анализа. Для подтвержденных положительных образцов на антитела к лекарственным препаратам (ADA) определяли титры. Статус пациента по ADA определялся следующим образом:

  • Исходно ADA-отрицательный образец: исходно ADA-отрицательный образец
  • ADA-положительный исходный уровень: ADA-положительный образец исходный уровень
  • ADA-отрицательный результат после исходного уровня: пациент с ADA-отрицательным образцом на исходном уровне и как минимум с 1 детерминантным образцом после исходного уровня, все из которых являются ADA-отрицательными образцами.
  • ADA-неопределенный результат после исходного уровня = пациент, который не квалифицируется как ADA-положительный или ADA-отрицательный.
  • ADA-положительный результат, индуцированный лечением = ADA-отрицательный образец на исходном уровне и по крайней мере 1 индуцированный лечением ADA-положительный образец
  • ADA-положительный результат, усиленный лечением = ADA-положительный образец на исходном уровне и по крайней мере 1 ADA-положительный образец, усиленный лечением
Исходный уровень (до первой дозы) и после исходного уровня (оценивается на протяжении всего лечения до 4,9 лет).
Базовая экспрессия PD-L1
Временное ограничение: Скрининг
Экспрессию в опухоли лиганда запрограммированной гибели клеток 1 (PD-L1) измеряли иммуногистохимическими методами. В этой записи суммированы исходные показатели экспрессии PD-1 и клиническая польза исследуемого лечения. Клиническая польза (BOR: CR, PR, SD или NCRNPD) и отсутствие клинической пользы (BOR: PD) основывались на оценке местных исследователей согласно RECIST v1.1.
Скрининг
Базовая экспрессия CD8+
Временное ограничение: Скрининг
Экспрессию CD8+ в опухоли измеряли иммуногистохимическими методами. В этой записи суммированы исходные показатели экспрессии CD8+ и клиническая польза исследуемого лечения. Клиническая польза (BOR: CR, PR, SD или NCRNPD) и отсутствие клинической пользы (BOR: PD) основывались на оценке местных исследователей согласно RECIST v1.1.
Скрининг
Базовая экспрессия TIM-3
Временное ограничение: Скрининг
Опухолевая экспрессия домена Т-клеточного иммуноглобулина и домена муцина-3 (TIM-3) измерялась иммуногистохимическими методами. В этой записи суммированы исходные показатели экспрессии TIM-3 и клиническая польза исследуемого лечения. Клиническая польза (BOR: CR, PR, SD или NCRNPD) и отсутствие клинической пользы (BOR: PD) основывались на оценке местных исследователей согласно RECIST v1.1.
Скрининг
Базовая экспрессия LAG-3
Временное ограничение: Скрининг
Опухолевая экспрессия гена активации лимфоцитов-3 (LAG-3) измерялась иммуногистохимическими методами. В этой записи суммированы исходные показатели экспрессии LAG-3 и клиническая польза исследуемого лечения. Клиническая польза (BOR: CR, PR, SD или NCRNPD) и отсутствие клинической пользы (BOR: PD) основывались на оценке местных исследователей согласно RECIST v1.1.
Скрининг
Базовая экспрессия CD163
Временное ограничение: Скрининг
Экспрессию CD163 в опухоли измеряли иммуногистохимическими методами. В этой записи суммированы исходные показатели экспрессии CD163 и клиническая польза исследуемого лечения. Клиническая польза (BOR: CR, PR, SD или NCRNPD) и отсутствие клинической пользы (BOR: PD) основывались на оценке местных исследователей согласно RECIST v1.1.
Скрининг
Процентное изменение количества инфильтрирующих опухоль лимфоцитов (TIL) по сравнению с исходным уровнем
Временное ограничение: Исходный уровень (скрининг) и постбазисный уровень (оценивается на протяжении всего лечения, максимум до 193 дней)
Подсчет TIL осуществляли окрашиванием гематоксилином и эозином.
Исходный уровень (скрининг) и постбазисный уровень (оценивается на протяжении всего лечения, максимум до 193 дней)
Фаза II: количество участников с нежелательными явлениями (НЯ) и серьезными нежелательными явлениями (СНЯ) в течение периода лечения.
Временное ограничение: От первой дозы исследуемого препарата до 30 дней после последней дозы, с максимальной продолжительностью 3 года.

Число участников с НЯ и СНЯ, включая изменения по сравнению с исходным уровнем жизненно важных показателей, электрокардиограмм и результатов лабораторных исследований, которые квалифицируются и сообщаются как НЯ.

Степени НЯ, характеризующие тяжесть НЯ, основывались на Общих терминологических критериях для нежелательных явлений (CTCAE) версии 4.03. Для CTCAE v4.03 степень 1 = легкая; 2 степень = умеренная; 3 степень = тяжелая; 4 степень = опасная для жизни; Степень 5 = ​​смерть, связанная с НЯ.

Период лечения определяется со дня первого введения исследуемого препарата до 30 дней после даты его последнего введения.
От первой дозы исследуемого препарата до 30 дней после последней дозы, с максимальной продолжительностью 3 года.
Фаза II: количество участников со снижением дозы и перерывами в приеме сабатолимаба
Временное ограничение: От первой дозы исследуемого препарата до последней дозы, максимальная продолжительность составляет 2,9 года.
Число участников, по крайней мере, с одним снижением дозы сабатолимаба, и количество участников, по крайней мере, с одним прекращением приема сабатолимаба.
От первой дозы исследуемого препарата до последней дозы, максимальная продолжительность составляет 2,9 года.
Фаза II: количество участников со снижением дозы и перерывами в приеме спартализумаба
Временное ограничение: От первой дозы исследуемого препарата до последней дозы, максимальная продолжительность составляет 2,9 года.
Число участников, по крайней мере, с одним снижением дозы спартализумаба, и количество участников, по крайней мере, с одним прекращением приема спартализумаба.
От первой дозы исследуемого препарата до последней дозы, максимальная продолжительность составляет 2,9 года.
Фаза II: Интенсивность дозы сабатолимаба
Временное ограничение: От первой дозы исследуемого препарата до последней дозы, максимальная продолжительность составляет 2,9 года.
Интенсивность дозы сабатолимаба рассчитывали как кумулятивную фактическую дозу в миллиграммах, разделенную на продолжительность воздействия в днях и затем умноженную на 28 дней.
От первой дозы исследуемого препарата до последней дозы, максимальная продолжительность составляет 2,9 года.
Фаза II: Интенсивность дозы спартализумаба
Временное ограничение: От первой дозы исследуемого препарата до последней дозы, максимальная продолжительность составляет 2,9 года.
Интенсивность дозы спартализумаба рассчитывали как кумулятивную фактическую дозу в миллиграммах, разделенную на продолжительность воздействия в днях и затем умноженную на 28 дней.
От первой дозы исследуемого препарата до последней дозы, максимальная продолжительность составляет 2,9 года.

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

Novartis Pharmaceuticals

Следователи

  • Учебный стул: Novartis Pharmaceuticals, Novartis Pharmaceuticals

Публикации и полезные ссылки

Лицо, ответственное за внесение сведений об исследовании, добровольно предоставляет эти публикации. Это может быть что угодно, связанное с исследованием.

Общие публикации

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования (Действительный)

23 ноября 2015 г.

Первичное завершение (Действительный)

30 августа 2022 г.

Завершение исследования (Действительный)

30 августа 2022 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

15 октября 2015 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

17 ноября 2015 г.

Первый опубликованный (Оцененный)

18 ноября 2015 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Действительный)

6 декабря 2023 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

5 декабря 2023 г.

Последняя проверка

1 декабря 2023 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Ключевые слова

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • CMBG453X2101
  • 2015-002354-12 (Номер EudraCT)

Планирование данных отдельных участников (IPD)

Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?

ДА

Описание плана IPD

Novartis обязуется делиться с квалифицированными внешними исследователями доступом к данным на уровне пациентов и подтверждающими клиническими документами соответствующих исследований. Эти запросы рассматриваются и утверждаются независимой экспертной группой на основе научной ценности. Все предоставленные данные обезличены для соблюдения конфиденциальности пациентов, участвовавших в исследовании, в соответствии с применимыми законами и правилами.

Доступность данных испытаний соответствует критериям и процессу, описанным на сайте www.clinicalstudydatarequest.com.

Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы

Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.

Да

Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.

Нет

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Подписаться