Évaluation de la valeur de la supplémentation en polyphénols de raisins rouges sur les paramètres métaboliques chez les sujets obèses insulino-résistants (POLYGIR)

L'obésité, maladie chronique, est un véritable problème de santé publique du fait de sa forte prévalence mais aussi du fait du risque élevé de complications, dont l'insulino-résistance (IR) et le diabète de type 2 (DT2). Les mécanismes impliqués dans le développement de l'IR ne sont pas bien connus. Le stress oxydatif et l'inflammation induits par la surcharge alimentaire pourraient être les initiateurs des mécanismes IR au niveau du muscle squelettique, responsables de l'utilisation de près de 80% de glucose en réponse à l'insuline et jouant donc un rôle majeur dans la régulation du métabolisme du glucose. Ainsi, une augmentation des ROS (Reactive Oxygen Species), marqueurs du stress oxydatif et de l'inflammation chronique de bas grade a été mise en évidence chez les sujets obèses, cette dernière diminuant dans la perte de poids. Sur le plan thérapeutique, perdre du poids est encore très difficile de nos jours, en raison de la complexité de cette maladie chronique. Ainsi, il est bien établi que les régimes restrictifs pour exposer le poids rebondissent, dramatiquement sur le plan médical comme sur le plan humain pour ces patients. La prise en charge de l'activité physique est également difficile du fait de la mobilité réduite des patients, référence au manque de motivation chez certains. Enfin, les investigateurs n'ont aucun traitement « contre-obésité » qui ont démontré un rapport bénéfice/risque suffisant pour être utilisé en routine. Il est donc indispensable de rechercher d'autres moyens de lutte contre les RI, voir une aide à la perte de poids.

En parallèle, il est bien établi que la consommation de certains antioxydants, dont les polyphénols (PP) du raisin sous forme d'extraits et d'aliments entiers, module favorablement plusieurs voies responsables du développement des RI chez les modèles cellulaires animaux. Les résultats de la supplémentation en antioxydants chez l'homme sont peu nombreux et controversés. Cependant, la plupart des études de supplémentation chez l'homme ont utilisé un PP, le Resvératrol à des doses supra nutritionnelles (c'est-à-dire non compatibles avec une alimentation équilibrée en fruits et légumes). Dans une précédente étude, les investigateurs ont testé l'intérêt d'une supplémentation en doses nutritionnelles de PP de raisin rouge chez des sujets sains à risque métabolique (sujets en surpoids et apparentés au premier degré de patients DT2) sur clamp euglycémique hyperinsulinémique IR mesuré. Au cours de cette étude, les PP ont prévenu les mécanismes centraux de l'IR musculaire que sont le stress oxydatif et le dysfonctionnement mitochondrial induit par une charge en fructose.

Pour ce projet, les chercheurs proposent de tester l'effet d'une supplémentation en PP de raisin rouge à doses nutritionnelles pendant 8 semaines sur l'IR et la perte de poids chez 30 obèses résistants à l'insuline. Il s'agit d'un essai randomisé en double aveugle contre placebo. Cette supplémentation sera associée à une prise en charge standard de leur obésité réalisée en routine dans l'unité Nutrition et Diabète.

Critères d'inclusion spécifiques : Femme ou homme non diabétique de 50-65 ans, IMC > 30 kg/m2 et avec un HOMA > 3.

L'objectif principal est de tester si la supplémentation en PP améliore la sensibilité systémique à l'insuline (GIR : rate glucose infusion) mesurée par clamp hyperinsulinémique-euglycémique (gold standard pour mesurer la sensibilité à l'insuline) chez les sujets obèses insulinorésistants.

Les objectifs secondaires sont de :

• Testez si la supplémentation en PP améliore la sensibilité à l'insuline des tissus (graisse et muscle) et comparez la réponse à la supplémentation dans ces deux tissus.
• Détermination des mécanismes cellulaires et moléculaires impliqués dans l'amélioration de l'IR : régulation de l'inflammation, stress oxydatif.
• Déterminer si la supplémentation en PP optimise la perte de poids par rapport à un seul support standard.

NSN : Le nombre de sujets nécessaires a été évalué à partir de nos précédents travaux (2013 Hokayem et al.) dont l'objectif principal était d'évaluer l'impact de la DP versus placebo chez des apparentés au premier degré de patients diabétiques de type 2. Sous une hypothèse alternative bilatérale d'un test non paramétrique (Mann-Whitney), ratio 1:1, une puissance de 80% et un risque alpha de 0,05, le nombre de sujets a été estimé à 15 par groupe.

Méthodologie : Mesures anthropométriques, évaluation de la composition corporelle (DEXA) application du système caractérisation (métabolisme, inflammation, stress oxydatif, adipokines et sensibilité à l'insuline : clamp hyperinsulinémique-euglycémique, lipopolysaccharides : LPS) / caractérisation tissulaire (biopsies du muscle squelettique et du tissu adipeux) : sensibilité à l'insuline, inflammation, stress oxydatif, régulation génique (sirt1), activité mitochondriale / caractérisation cellulaire (précurseur adipocytaire et muscle) sensibilité à l'insuline, inflammation, stress oxydatif, sirt1.

Les chercheurs espèrent démontrer qu'un traitement non pharmacologique basé sur des doses nutritionnelles de supplémentation en PP peut améliorer la sensibilité à l'insuline chez les patients obèses insulinorésistants, orienter pour optimiser la perte de poids par rapport à une prise en charge standardisée de l'obésité et déterminer les mécanismes impliqués.