Système de notation ADNEXMR : Impact d'un système de notation IRM sur la stratégie thérapeutique des masses annexielles pelviennes (ASCORDIA01)

Contexte et rationnel Le cancer de l'ovaire est la cinquième cause de décès parmi les maladies néoplasiques chez les femmes dans les pays développés (1). Le taux de survie à 5 ans est de 90 % pour les patients au stade I de la maladie au moment du diagnostic mais seulement 2 % sont diagnostiqués à ce stade en raison du caractère non spécifique ou de l'absence totale de symptômes dans la phase initiale de la maladie (12). Le taux de survie dépend fortement de la résection chirurgicale complète lors de la première intervention chirurgicale avec un taux de survie à 5 ans d'environ 20 % pour les tumeurs de stade III incomplètement réséquées (2). Ainsi, la stratégie de diagnostic préopératoire doit être améliorée. Quatre essais randomisés multicentriques (3-6) ont souligné le manque de spécificité de la stratégie diagnostique classique consistant à associer la mesure du CA125 et l'échographie transvaginale (TVS) pour détecter et caractériser les masses annexielles. Dans l'essai PCLO, 30 patients ont subi une intervention chirurgicale pour chaque cancer diagnostiqué (3). Selon une étude multicentrique menée en France (9), la chirurgie est principalement indiquée sur la taille de la tumeur et les données échographiques et un taux élevé de bénignité est finalement retrouvé au niveau de la pathologie (83,3 %) comme démontré précédemment (13). Des essais récents ont montré que des interventions inappropriées chez les femmes présentant des lésions annexielles bénignes entraînent une morbidité et une mortalité importantes. Dans l'essai PCLO, parmi les 1080 femmes avec des résultats faussement positifs (c'est-à-dire des lésions bénignes) qui ont subi une intervention chirurgicale, 163 (15 %) ont eu au moins une complication grave (3). Toutes les femmes ont des risques opératoires et anesthésiques, qui sont accrus chez les femmes ménopausées qui souffrent de diabète d'hypertension artérielle (8). De plus, chez les femmes pré-ménopausées, la fertilité est généralement un problème majeur et l'impact négatif de la chirurgie est bien connu. Deux procédures chirurgicales existent pour la prise en charge des masses annexielles. La plus conservatrice, la laparoscopie qui est devenue le gold standard dans le traitement des tumeurs annexielles bénignes et la laparotomie qui reste le standard dans le traitement des tumeurs malignes. Cependant, même la laparoscopie peut induire de graves adhérences et des dommages inutiles au tissu ovarien (14). Selon Huchon et al., le taux élevé d'actes inappropriés n'a pas été observé uniquement pour les tumeurs bénignes mais aussi pour les tumeurs borderline et invasives avec stadification incomplète respectivement dans 16 % et 50 %, qui est le principal facteur pronostique du cancer de l'ovaire (9) . Des procédures chirurgicales inadéquates peuvent aggraver le pronostic en raison de l'absence d'inspection complète de la cavité péritonéale, du morcellement tumoral ou de la rupture kystique, en particulier pour les chirurgiens sans expertise inférieure dans ce domaine. Bristow et al. ont démontré que les deux hôpitaux à faible volume (HR 1,08, IC à 95 % 1,01-1,16) et médecins à faible volume (HR 1,18, IC à 95 % 1,09-1,28) étaient associés à une diminution de la survie spécifique à la maladie (7). Ainsi, le diagnostic préopératoire est crucial pour orienter les patientes vers un gynécologue oncologue dans un centre spécialisé en cancérologie tertiaire en cas de suspicion de cancer de l'ovaire.

Une approche alternative fondée sur des preuves pour le diagnostic préchirurgical des tumeurs annexielles consiste à utiliser le modèle de régression logistique (LR2) ou les règles simples développées par le groupe d'analyse internationale des tumeurs ovariennes (IOTA), comme le démontre une récente méta-analyse mise à jour. Quelle que soit la méthode utilisée, il existe un groupe de tumeurs qui reste difficile à classer après TVS. Le groupe International Ovarian Tumor Analysis (IOTA) et d'autres équipes estiment à 25 % le pourcentage de masses annexielles qui restent indéterminées et où il est évident que des tests précis de deuxième étape seraient utiles dans ce groupe de masses (15,16). Dans ce contexte, l'IRM s'est avérée être la technique d'imagerie de deuxième intention la plus précise (17) et l'intervention la plus rentable pour les masses indéterminées par échographie (16) : Premièrement, le risque de malignité pour ces masses est faible (inférieur à 20 % de malignité), en particulier chez les femmes préménopausées. Deuxièmement, en supprimant la nécessité d'un suivi par échographie, l'IRM offre la possibilité d'un diagnostic plus précoce du cancer chez cette minorité de femmes atteintes de masses malignes (17,18). Dans la littérature, la précision de l'IRM pour distinguer les masses annexielles malignes des masses bénignes indéterminées varie de 83 % à 93 % (18-20), contre 63 % à 80 % avec l'échographie (21,22). Récemment, les techniques d'imagerie fonctionnelle ajoutant de nouveaux critères (23) à l'IRM conventionnelle améliorent l'interprétation, la reproductibilité et la caractérisation des masses annexielles indéterminées, aboutissant à une précision supérieure à 95,3 % (19,24,25). la pertinence de l'IRM pour caractériser les masses annexielles peut-être en raison de l'absence de standardisation du rapport IRM. Ainsi, seulement 25 % des chirurgiens réalisaient une IRM avant l'intervention, expliquant l'incidence élevée d'erreurs de diagnostic préopératoires (9).

En 2013, le premier système de notation MR pour les masses annexielles nommé "ADNEXMR SCORING system" a été développé (10). Les caractéristiques incluses dans ce système de notation sont bien établies, car chacune a déjà été utilisée pour distinguer les masses bénignes des masses malignes (26-31). Le système ADNEXMR SCORING avait de bonnes caractéristiques discriminatoires avec un AUROC de 0,981/0,964 dans l'ensemble de formation et de validation (10). Une validation externe préliminaire a été effectuée sur l'ensemble de validation avec 4 lecteurs externes qui suggèrent une performance diagnostique élevée (AUROC 0,980, 0,954, 0,955, 0,973 pour les deux lecteurs seniors et deux lecteurs juniors, respectivement). Pour ces quatre radiologues ultérieurs, les taux de malignité observés étaient inférieurs à 2 %, inférieurs à 5 %, compris entre 5 % et 90 % et supérieurs à 90 % pour ADNEXMR-SCORE 2, 3, 4 et 5, respectivement. Par conséquent, cette classification devrait être facilement adoptée par les radiologues en imagerie pelvienne pour améliorer la standardisation des rapports. Enfin, le système ADNEXMR SCORING devrait influencer la gestion de la masse pelvienne. Avec un score de 4 ou 5, le système ADNEXMR SCORING prédit la malignité avec 93,5% de sensibilité (58/62) et 96,6% de spécificité (258/267). Ainsi, le risque de malignité est élevé et le patient doit être référé à un centre anticancéreux pour subir une intervention chirurgicale appropriée à la première tentative. Avec un score ≤ 3, le risque de malignité est minime et le patient peut bénéficier d'un suivi d'imagerie plus important ou d'un traitement conservateur en fonction des symptômes cliniques ou des antécédents d'infertilité. Inspiré de la classification BI-RADS pour les tumeurs du sein, le système de notation ADNEXMR est une classification simple et précise en cinq catégories avec une précision supérieure à 95 %. Le système de notation ADNEXMR comprend des données fonctionnelles qui permettent une excellente caractérisation des tissus permettant de ne manquer aucun cancer en cas de score ≤ 3 dans les tumeurs inférieures à 6 cm.

En effet, notre hypothèse est que le score ADNEXMR qui relaie la suspicion du radiologue au clinicien a pour objectif potentiel d'améliorer la prise en charge du patient notamment en limitant le nombre de chirurgies inappropriées. À ce jour, aucune recherche ne teste l'impact clinique d'un système de notation IRM pour la prise en charge des masses annexielles. Ainsi, cette recherche serait la première ayant pour finalité d'homogénéiser les pratiques cliniques en limitant les gestes inappropriés impactant sur (1) la morbidité et la fertilité (32,33), notamment lorsque le patient subit inutilement une intervention chirurgicale pour des lésions bénignes et (2) la mortalité lorsque le patient ne subissent pas une chirurgie complète du cancer de l'ovaire à la première tentative (34,35).

Si l'étude démontre notre hypothèse, les résultats de l'étude auront un impact important sur la pratique clinique, en augmentant la sécurité des patients, associée à un éventuel impact majeur sur la fertilité en évitant une intervention chirurgicale inutile, ainsi que des économies importantes pour les services de santé . De plus, ce score pourrait aider le clinicien à planifier la chirurgie en conséquence et à orienter les patientes vers un centre spécialisé dans le cancer tertiaire en cas de cancer de l'ovaire pour un meilleur pronostic.

Résumé des avantages et des risques connus et prévisibles pour les participants à la recherche Le groupe témoin suit un traitement de soins standard et, par conséquent, il n'y a aucun risque ou avantage associé dans ce groupe. Le groupe d'intervention subira tous une IRM, qui peut ou non avoir été la norme de soins dans chaque cas. Il n'y a pas de risques significatifs associés à l'IRM en dehors de l'inconfort ou des inconvénients mineurs liés à l'examen. Il est très peu probable que la catégorisation dans le groupe de score AdnexMR soit un risque pour le patient car cela a été validé dans une large cohorte rétrospective de patients (10). Cependant, il existe un risque possible si un patient atteint d'un cancer est classé à tort dans le score 3 et ne peut pas subir de chirurgie de cytoréduction oncologique comme traitement initial. Ce risque théorique existe mais est très faible car aucun cancer invasif n'a été classé en score 3 dans la grande cohorte (n=497) précédemment publiée (10).

Objectif principal Comparer le taux de chirurgie inappropriée qui survient lorsque les patients sont pris en charge selon la stratégie thérapeutique basée sur le système ADNEXMR SCORING avec la stratégie thérapeutique réalisée en routine clinique selon les recommandations de la Société européenne d'oncologie médicale (11) (c'est-à-dire échographie, imagerie CA125 +/-MR).

Norme de référence : chirurgicale avec suivi histologique/clinique et imagerie à 24 mois.

Objectifs secondaires Comparer la stratégie thérapeutique de routine et la stratégie thérapeutique basée sur le système ADNEXMR SCORING.

a) Sur la morbidité et la mortalité thérapeutiques Sur le diagnostic tardif du cancer de l'ovaire.

Description de la méthodologie de recherche Plan expérimental Une étude diagnostique prospective multicentrique randomisée. A J0, après consentement éclairé écrit, les patients seront randomisés dans l'un des deux groupes (groupe d'intervention ou groupe témoin).

Dans le groupe d'intervention, les patients subiront une IRM pelvienne (1,5T ou 3T) telle qu'elle est effectuée en routine, comprenant des séquences morphologiques (T2, T1 avec et sans suppression de graisse et T1 après injection dynamique de gadolinium) et des séquences fonctionnelles (perfusion et diffusion pondérées séquences). En prospective, un radiologue senior analyse les différents critères IRM pour caractériser les masses annexielles. Le lecteur classera la masse à l'aide du système ADNEXMR SCORING et le patient sera pris en charge en fonction du score. Dans le groupe témoin, la masse annexielle complexe sera prise en charge selon la stratégie standard et le plan de traitement couramment utilisés par l'équipe multidisciplinaire. Les données cliniques, biologiques, échographiques et/ou IRM et le type de traitement seront enregistrés. Si une intervention chirurgicale est nécessaire, l'intervention chirurgicale sera effectuée dans les deux mois suivant l'imagerie diagnostique initiale (comme systématiquement recommandé).

En M6 et M12, un suivi sera effectué. Si la lésion a augmenté ou changé avec des critères suspects, la chirurgie sera effectuée comme systématiquement recommandé dans les deux groupes.

A M24, l'état des masses annexielles sera enregistré par un suivi clinique et d'imagerie. Cette visite marque la fin de l'étude pour le patient.

La durée totale de l'étude est de 56 mois dont 32 mois pour les inclusions de patients.

Nombre de centres participants 9 hôpitaux (17 centres). Identification des sujets

Pour cette recherche, les sujets seront identifiés comme suit :

N° du centre (3 positions numériques) - N° d'ordre de sélection de la personne du centre (4 positions numériques) - Initiale du nom - Initiale du prénom Cette référence est unique et sera conservée pendant toute la durée de la recherche.

Randomisation

Une liste centralisée de randomisation bloquée sera établie par l'Unité de Recherche Clinique (URC-EST). Les enquêteurs de chaque hôpital obtiendront l'attribution de la stratégie randomisée en utilisant Internet (CleanWeb, Telemedecin Technologies, S.A.S). La randomisation sera stratifiée sur les hôpitaux.

Procédures J0 : Le gynécologue oncologue ou le radiologue demandera au patient d'être inclus dans cette étude. Après consentement écrit éclairé, les patients seront randomisés dans l'un des deux groupes (groupe d'intervention ou groupe témoin) , comprenant des séquences morphologiques (T2, T1 avec et sans suppression de graisse et T1 après injection dynamique de gadolinium) et des séquences fonctionnelles (séquences pondérées en perfusion et en diffusion). En perspective, un radiologue senior) analyse les différents critères IRM pour caractériser les masses annexielles. Le lecteur classera la masse à l'aide du système ADNEXMR SCORING et le patient sera pris en charge en fonction du score, qui sera indiqué dans le rapport IRM et remis au patient par le clinicien dans un délai de 15 jours après l'IRM.

Pour les masses inférieures à 4 cm : Score ≤ 3 : Suivi / Score = 4 : Chirurgie diagnostique / Score 5 = Cytoréduction oncologique Pour les masses entre 4 et 6 cm : Score ≤ 3 : Pas de chirurgie sauf suspicion de kystes dermoïdes et endométriomes / Score = 4 : Chirurgie diagnostique / Score 5 = Cytoréduction oncologique Pour les masses supérieures à 6 cm : Score ≤2 : Pas de chirurgie sauf kystes dermoïdes et endométriomes / Score 3 et 4 : Chirurgie diagnostique / Score 5 : Cytoréduction oncologique. Pour les masses extra-annexives : Score = 1 (nécessite cependant un traitement selon la conclusion du radiologue).

Dans le groupe témoin, la masse annexielle complexe sera prise en charge selon la stratégie standard et le plan de traitement couramment utilisés par l'équipe multidisciplinaire.

• En cas de suspicion d'endométriomes ou de kystes dermoïdes inférieurs à 4 cm ou de kystes fonctionnels : suivi
• En cas de suspicion de tumeur maligne invasive : cytoréduction oncologique
• Pour toutes les autres lésions : Chirurgie diagnostique

Les données cliniques, biologiques, échographiques +/- MR et le type de traitement seront enregistrés.

Entre M1 et M2 : pour les deux, si une intervention chirurgicale est nécessaire, une intervention chirurgicale avec analyse anatomopathologique sera réalisée dans les deux mois suivant l'imagerie diagnostique initiale (comme systématiquement recommandé). Si une cytoréduction oncologique est décidée, une imagerie préopératoire sera réalisée selon les recommandations habituelles.

Visite de suivi (M6 +/- 15J et M12 +/- 15 jours)

M6 et M12 (+/- 15 jours) : Un suivi clinique et d'imagerie sera effectué, le choix de l'imagerie est sous l'appréciation du clinicien.

Si la lésion a augmenté ou changé avec des critères suspects, une chirurgie avec analyse pathologique sera effectuée comme systématiquement recommandé dans les deux groupes.

Visite de fin de recherche (M24 +/- 15 jours)

M24 (+/- 15 jours) : L'état de la masse annexielle sera enregistré par un suivi clinique et d'imagerie et un entretien téléphonique sera fait si la patiente ne se présente pas à sa visite M24. Ce suivi d'imagerie marque la fin de l'étude pour tous les patients restants

Durée prévue de la participation et description de la chronologie et de la durée de la recherche.

Durée totale de l'étude : 56 mois Durée du recrutement : 32 mois Durée de participation pour chaque patient : 24 mois