Sistema de puntuación ADNEXMR: impacto de un sistema de puntuación MR en la estrategia terapéutica de las masas anexiales pélvicas (ASCORDIA01)

Contexto y racionalidad El cáncer de ovario es la quinta causa de muerte entre las enfermedades neoplásicas en mujeres de países desarrollados (1). La tasa de supervivencia a 5 años es del 90 % para los pacientes en estadio I de la enfermedad en el momento del diagnóstico, pero solo el 2 % se diagnostica en este estadio debido a la naturaleza inespecífica o la ausencia total de síntomas en la fase inicial de la enfermedad (12). La tasa de supervivencia depende en gran medida de la resección quirúrgica completa durante la primera cirugía, con una tasa de supervivencia a los 5 años de alrededor del 20 % para los tumores en estadio III resecados de forma incompleta (2). Por lo tanto, la estrategia de diagnóstico preoperatorio debe mejorarse. Cuatro ensayos aleatorizados multicéntricos (3-6) han subrayado la falta de especificidad de la estrategia clásica de diagnóstico que consiste en la combinación de la medición de CA125 y la ecografía transvaginal (TVS) para detectar y caracterizar las masas anexiales. En el ensayo PCLO, 30 pacientes se sometieron a una cirugía por cada cáncer diagnosticado (3). Según un estudio multicéntrico realizado en Francia (9), la cirugía se indica principalmente sobre el tamaño del tumor y los datos ecográficos y finalmente se encuentra una alta tasa de benignidad en la patología (83,3%) como se demostró previamente (13). Ensayos recientes han demostrado que las intervenciones inapropiadas en mujeres con lesiones anexiales benignas conducen a una morbilidad y mortalidad significativas. En el ensayo PCLO, entre las 1080 mujeres con resultados falsos positivos (es decir, lesiones benignas) que se sometieron a cirugía, 163 (15 %) tuvieron al menos una complicación grave (3). Todas las mujeres tienen riesgos operatorios y anestésicos, los cuales se incrementan en mujeres menopáusicas que padecen diabetes de hipertensión arterial (8). Además, en las mujeres premenopáusicas, la fertilidad suele ser un problema principal y el impacto negativo de la cirugía es bien conocido. Existen dos procedimientos quirúrgicos para el manejo de las masas anexiales. La más conservadora, la laparoscopia que se ha convertido en el estándar de oro en el tratamiento de los tumores anexiales benignos y la laparotomía que sigue siendo el estándar en el tratamiento de los tumores malignos. Sin embargo, incluso la laparoscopia puede inducir adherencias graves y daños innecesarios al tejido ovárico (14). Según Huchon y col., la alta tasa de procedimientos inapropiados no se observó solo para tumores benignos sino también para malignidad borderline e invasiva con estadificación incompleta en 16% y 50% respectivamente, que es el principal factor pronóstico del cáncer de ovario (9) . Los procedimientos quirúrgicos inadecuados pueden empeorar el pronóstico debido a la falta de una inspección completa de la cavidad peritoneal, la morcelación del tumor o la ruptura quística, especialmente para los cirujanos sin menor experiencia en este campo. Bristow et al. demostró que ambos hospitales de bajo volumen (HR 1.08, IC 95% 1.01-1.16) y médicos de bajo volumen (HR 1.18, 95% CI 1.09-1.28) se asociaron con una disminución de la supervivencia específica de la enfermedad (7). Por lo tanto, el diagnóstico preoperatorio es fundamental para derivar a las pacientes al ginecólogo oncólogo en un centro especializado en cáncer de tercer nivel si existe la sospecha de cáncer de ovario.

Un enfoque alternativo basado en la evidencia para el diagnóstico prequirúrgico de los tumores anexiales es utilizar el modelo de regresión logística (LR2) o Reglas simples desarrolladas por el grupo International Ovarian Tumor Analysis (IOTA), como lo demuestra un metanálisis actualizado recientemente. Independientemente del método utilizado, existe un grupo de tumores que sigue siendo difícil de clasificar después de TVS. El grupo International Ovarian Tumor Analysis (IOTA) y otros equipos estiman en un 25% el porcentaje de masas anexiales que permanecen indeterminadas y donde es evidente que las pruebas precisas de la segunda etapa serían valiosas en este grupo de masas (15,16). En este contexto, se demostró que la RM es la técnica de imagen de segunda línea más precisa (17) y la intervención más rentable para masas ecográficamente indeterminadas (16): En primer lugar, el riesgo de malignidad de estas masas es pequeño (inferior a 20 % de malignidad), particularmente en mujeres premenopáusicas. En segundo lugar, al eliminar la necesidad de un seguimiento por ecografía, la RM ofrece la posibilidad de un diagnóstico más temprano de cáncer en esa minoría de mujeres con masas malignas (17,18). En la bibliografía, la precisión de la RM para distinguir masas anexiales indeterminadas malignas de benignas oscila entre el 83 % y el 93 % (18-20), en comparación con el 63 %-80 % de la ecografía (21,22). Recientemente, las técnicas de imagen funcional que agregan nuevos criterios (23) a la RM convencional mejoran la interpretación, reproducibilidad y caracterización de masas anexiales indeterminadas, lo que resulta en una precisión superior al 95,3% (19,24,25). Sin embargo, entre los médicos existe un debate sobre la relevancia de la RM para caracterizar masas anexiales posiblemente debido a la ausencia de estandarización del informe de RM. De esta manera, solo el 25 % de los cirujanos realizaron imágenes de RM antes de la cirugía, lo que explica la alta incidencia de diagnósticos erróneos preoperatorios (9).

En 2013, se desarrolló el primer sistema de puntuación de RM para masas anexiales denominado "sistema de puntuación ADNEXMR" (10). Las características incluidas en este sistema de puntuación están bien establecidas, ya que cada una de ellas se ha utilizado previamente para distinguir las masas benignas de las malignas (26-31). El sistema ADNEXMR SCORING tuvo buenas características discriminatorias con un AUROC de 0,981/0,964 tanto en el conjunto de entrenamiento como en el de validación (10). Se realizó una validación externa preliminar en el conjunto de validación con 4 lectores externos que sugieren un alto rendimiento diagnóstico (AUROC 0,980, 0,954, 0,955, 0,973 para dos lectores senior y dos junior, respectivamente). Para estos cuatro radiólogos posteriores, las tasas de malignidad observadas fueron inferiores al 2 %, inferiores al 5 %, entre el 5 % y el 90 % y superiores al 90 % para ADNEXMR-SCORE 2, 3, 4 y 5, respectivamente. Por lo tanto, esta clasificación debe ser fácilmente adoptada por los radiólogos en imagen pélvica para mejorar la estandarización del informe. Finalmente, el sistema ADNEXMR SCORING debe influir en el manejo de la masa pélvica. Con una puntuación de 4 o 5, el sistema ADNEXMR SCORING predice malignidad con un 93,5 % de sensibilidad (58/62) y un 96,6 % de especificidad (258/267). Por lo tanto, el riesgo de malignidad es alto y el paciente debe ser derivado a un centro oncológico para someterse a un procedimiento quirúrgico adecuado en el primer intento. Con una puntuación ≤ 3, el riesgo de malignidad es mínimo y el paciente puede beneficiarse de más seguimiento por imágenes o tratamiento conservador dependiendo de los síntomas clínicos o antecedentes de infertilidad. Inspirado en la clasificación BI-RADS para tumores de mama, el sistema de puntuación ADNEXMR es una clasificación simple y precisa de cinco categorías con una precisión superior al 95 %. El sistema de puntuación ADNEXMR incluye datos funcionales que permiten una excelente caracterización de los tejidos permitiendo no perder ningún cáncer en caso de puntuación ≤ 3 en tumores menores de 6 cm.

De hecho, nuestra hipótesis es que la puntuación ADNEXMR que transmite la sospecha del radiólogo al médico tiene el objetivo potencial de mejorar el manejo del paciente, especialmente limitando el número de cirugías inapropiadas. Hasta la fecha, ninguna investigación prueba el impacto clínico de ningún sistema de puntuación de RM para el tratamiento de las masas anexiales. Por lo tanto, esta investigación sería la primera con la finalidad de homogeneizar las prácticas clínicas limitando los procedimientos inapropiados que impactan en (1) la morbilidad y la fertilidad (32,33), especialmente cuando el paciente es sometido a una cirugía innecesaria por lesiones benignas y (2) la mortalidad cuando el paciente no someterse a una cirugía completa por cáncer de ovario en el primer intento (34,35).

Si el estudio demuestra nuestra hipótesis, los resultados del estudio tendrán un impacto importante en la práctica clínica, al aumentar la seguridad de los pacientes, asociado a un posible impacto importante en la fertilidad al evitar cirugías innecesarias, junto con un ahorro significativo para los servicios de salud. . Además, este puntaje podría ayudar al médico a planificar la cirugía en consecuencia y derivar a los pacientes a un centro especializado en cáncer terciario en caso de cáncer de ovario para un mejor pronóstico.

Resumen de los beneficios y riesgos conocidos y previsibles para los participantes de la investigación El grupo de control se somete al tratamiento de atención estándar y, por lo tanto, no hay ningún riesgo o beneficio asociado en este grupo. Todo el grupo de intervención se someterá a RM, que puede o no haber sido el estándar de atención en cada caso. No existen riesgos significativos asociados con la exploración por resonancia magnética, aparte de la incomodidad o inconveniente menor de someterse a la exploración. Es muy poco probable que la categorización en el grupo de puntuación de AdnexMR suponga un riesgo para el paciente, ya que se ha validado en una gran cohorte retrospectiva de pacientes (10). Sin embargo, existe un posible riesgo si un paciente con cáncer se clasifica incorrectamente con una puntuación de 3 y no puede someterse a una cirugía citorreductora oncológica como tratamiento inicial. Este riesgo teórico existe, pero es muy bajo porque ningún cáncer invasivo se clasificó con una puntuación de 3 en la cohorte grande (n= 497) publicada anteriormente (10).

Objetivo primario Comparar la tasa de cirugía inapropiada que ocurre cuando los pacientes son manejados de acuerdo con la estrategia terapéutica basada en el sistema ADNEXMR SCORING con la estrategia terapéutica realizada en la rutina clínica de acuerdo con las guías de la Sociedad Europea de Oncología Médica (11) (es decir, ultrasonografía, CA125 +/-imágenes de RM).

Estándar de referencia: quirúrgico con seguimiento histológico/clínico e imagenológico a los 24 meses.

Objetivos secundarios Comparar la estrategia terapéutica de rutina y la estrategia terapéutica basada en el sistema ADNEXMR SCORING.

a) Sobre la morbimortalidad terapéutica Sobre el diagnóstico tardío del cáncer de ovario.

Descripción de la metodología de investigación Plan experimental Estudio diagnóstico prospectivo multicéntrico aleatorizado. En D0, luego del consentimiento informado por escrito, los pacientes serán asignados al azar en uno de dos grupos (grupo de intervención o grupo de control).

En el grupo de intervención, los pacientes se someterán a una RM pélvica (1.5T o 3T) como se realiza de forma rutinaria, que incluye secuencias morfológicas (T2, T1 con y sin supresión de grasa y T1 después de la inyección dinámica de gadolinio) y secuencias funcionales (perfusión y difusión). secuencias). De manera prospectiva, un radiólogo senior analiza los diferentes criterios de RM para caracterizar las masas anexiales. El lector clasificará la masa utilizando el sistema ADNEXMR SCORING y el paciente será manejado de acuerdo a la puntuación. En el grupo de control, la masa anexial compleja se manejará de acuerdo con la estrategia estándar y el plan de tratamiento utilizado de forma rutinaria por el equipo multidisciplinario. Se registrarán los datos clínicos, biológicos, ultrasonográficos y/o de RM y el tipo de tratamiento. Si se requiere una cirugía, el procedimiento quirúrgico se realizará dentro de los dos meses posteriores al diagnóstico por imagen inicial (como se recomienda de forma rutinaria).

En M6 y M12 se realizará seguimiento. Si la lesión ha aumentado o cambiado con criterios sospechosos, se realizará la cirugía como se recomienda de forma rutinaria en ambos grupos.

En M24, el estado de las masas anexiales se registrará mediante seguimiento clínico y de imágenes. Esta visita marca el final del estudio para el paciente.

La duración total del estudio es de 56 meses con 32 meses para la inclusión de pacientes.

Número de centros participantes 9 hospitales (17 centros). Identificación de los sujetos

Para esta investigación, los sujetos serán identificados de la siguiente manera:

Nº de centro (3 posiciones numéricas) - Nº de orden de selección de la persona del centro (4 posiciones numéricas) - Inicial del apellido - Inicial del nombre Esta referencia es única y se conservará durante todo el periodo de investigación.

Aleatorización

La lista de aleatorización bloqueada centralizada será elaborada por la Unidad de Investigación Clínica (URC-EST). Los investigadores de cada hospital obtendrán la asignación de la estrategia aleatoria a través de Internet (CleanWeb, Telemedecin Technologies, S.A.S). La aleatorización se estratificará por hospitales.

Procedimientos D0: El ginecólogo oncólogo o radiólogo solicitará a la paciente ser incluida en este estudio. Tras el consentimiento informado por escrito, los pacientes serán aleatorizados en uno de dos grupos (grupo de intervención o grupo de control) En el grupo de intervención: los pacientes se someterán a una resonancia magnética pélvica en un retraso máximo de un mes después de la inclusión (1,5T o 3T) como se realiza de forma rutinaria , incluyendo secuencias morfológicas (T2, T1 con y sin supresión de grasa y T1 tras inyección dinámica de gadolinio) y secuencias funcionales (perfusión y secuencias potenciadas en difusión). Prospectivamente, un radiólogo senior) analiza los diferentes criterios de RM para caracterizar las masas anexiales. El lector clasificará la masa mediante el sistema de PUNTUACIÓN ADNEXMR y el paciente será tratado de acuerdo con la puntuación, que se indicará en el informe de RM y se la entregará al paciente el médico en un plazo de 15 días después de la RM.

Para masas menores de 4cm: Puntaje ≤3: Seguimiento / Puntaje = 4: Cirugía diagnóstica / Puntaje 5 = Citorreducción oncológica Para masas entre 4 y 6 cm: Puntaje ≤3: No cirugía salvo sospecha de quistes dermoides y endometriomas / Puntaje = 4: Cirugía diagnóstica / Puntaje 5 = Citorreducción oncológica Para masas mayores de 6 cm: Puntaje ≤2: Sin cirugía excepto quistes dermoides y endometriomas / Puntaje 3 y 4: Cirugía diagnóstica / Puntaje 5: Citorreducción oncológica. Para masa extraanexosal: puntuación = 1 (sin embargo, debe tratarse de acuerdo con la conclusión del radiólogo).

En el grupo de control, la masa anexial compleja se manejará de acuerdo con la estrategia estándar y el plan de tratamiento utilizado de forma rutinaria por el equipo multidisciplinario.

• Ante sospecha de endometriomas o quistes dermoides menores de 4cm o quistes funcionales: Seguimiento
• Ante sospecha de malignidad invasiva: Citorreducción oncológica
• Para todas las demás lesiones: Cirugía diagnóstica

Se registrarán los datos clínicos, biológicos, ultrasonográficos +/- RM y el tipo de tratamiento.

Entre M1 y M2: para ambos, si se requiere una cirugía, se realizará un procedimiento quirúrgico con análisis patológico dentro de los dos meses posteriores al diagnóstico por imagen inicial (como se recomienda de forma rutinaria). Si se decide una citorreducción oncológica, se realizará una estadificación por imágenes preoperatoria como se recomienda de forma rutinaria.

Visita de seguimiento (M6 +/- 15D y M12 +/- 15 días)

M6 y M12 (+/- 15 días): Se realizará seguimiento clínico e imagenológico, la elección del imagen queda a criterio del clínico.

Si la lesión ha aumentado o cambiado con criterios de sospecha, se realizará cirugía con análisis anatomopatológico como se recomienda de forma rutinaria en ambos grupos.

Fin de visita de investigación (M24 +/- 15 días)

M24 (+/- 15 días): Se registrará el estado de la masa anexial mediante seguimiento clínico e imagenológico y se realizará una entrevista telefónica si la paciente no acude a su visita M24. Este seguimiento por imágenes marca el final del estudio para todos los pacientes restantes.

Duración esperada de la participación y descripción de la cronología y duración de la investigación.

Duración total del estudio: 56 meses Duración del reclutamiento: 32 meses Duración de la participación de cada paciente: 24 meses