ADNEXMR poängsystem: Effekten av ett MR poängsystem på den terapeutiska strategin för bäckenadnexala massor (ASCORDIA01)

Kontext och rationell Äggstockscancer är den femte vanligaste dödsorsaken bland neoplastiska sjukdomar hos kvinnor i utvecklade länder (1). 5-årsöverlevnaden är 90 % för patienter i stadium I sjukdom vid diagnos men endast 2 % diagnostiseras i detta skede på grund av den ospecifika naturen eller total avsaknad av symtom i sjukdomens inledande fas (12). Överlevnadsgraden är starkt beroende av fullständig kirurgisk resektion under den första operationen med en 5-års överlevnad på cirka 20 % för ofullständigt resekerade stadium III-tumörer (2). Därför måste preoperativ diagnosstrategi förbättras. Fyra multicentriska randomiserade studier (3-6) har understrukit bristen på specificitet hos den klassiska diagnosstrategin bestående av kombinationen av mätning av CA125 och transvaginal ultraljud (TVS) för att detektera och karakterisera adnexala massor. I PCLO-studien genomgick 30 patienter en operation för varje cancerdiagnos (3). Enligt en multicenterstudie utförd i Frankrike (9) är kirurgi främst indikerad på tumörstorlek och ultraljudsdata och en hög grad av benignitet återfinns slutligen vid patologi (83,3 %) som tidigare visats (13). Nyligen genomförda studier har visat att olämpliga ingrepp hos kvinnor med benigna adnexala lesioner leder till betydande sjuklighet och dödlighet. I PCLO-studien, bland de 1080 kvinnor med falskt positiva resultat (dvs godartade lesioner) som opererades, hade 163 (15%) minst en allvarlig komplikation (3). Alla kvinnor har operativa och anestesirisker, vilka är ökade hos kvinnor i klimakteriet som lider av diabetes av högt blodtryck (8). Dessutom är fertilitet hos kvinnor före klimakteriet vanligtvis en huvudfråga och den negativa effekten av kirurgi är välkänd. Två kirurgiska procedurer finns för hantering av adnexala massor. Den mest konservativa, laparoskopin som har blivit guldstandarden vid behandling av benigna adnexala tumörer och laparotomi som förblir standarden vid behandling av maligna tumörer. Men även laparoskopi kan inducera allvarliga sammanväxningar och onödig skada på äggstocksvävnaden (14). Enligt Huchon och al. observerades den höga andelen olämpliga ingrepp inte bara för godartade tumörer utan även för borderline och invasiv malignitet med ofullständig stadieindelning hos 16 % respektive 50 %, vilket är den främsta prognostiska faktorn för äggstockscancer (9). . Otillräckliga kirurgiska ingrepp kan försämra prognosen på grund av ingen fullständig inspektion av peritonealhålan, tumörmorcellation eller cystisk ruptur, särskilt för kirurger utan lägre expertis inom detta område. Bristow et al. visade att båda sjukhusen med låg volym (HR 1,08, 95 % CI 1,01-1,16) och lågvolymläkare (HR 1,18, 95 % KI 1,09-1,28) var associerade med minskad sjukdomsspecifik överlevnad (7). Preoperativ diagnos är alltså avgörande för att remittera patienter till gynekolog onkolog på ett specialiserat tertiell cancercentrum om det finns misstanke om äggstockscancer.

Ett alternativt evidensbaserat tillvägagångssätt för den förkirurgiska diagnosen av adnexala tumörer är att använda Logistic regression model (LR2) eller Simple Rules utvecklade av International Ovarian Tumor Analysis (IOTA)-gruppen, vilket framgår av en nyligen uppdaterad metaanalys. Oavsett vilken metod som används finns det en grupp tumörer som fortfarande är svåra att klassificera efter TVS. International Ovarian Tumor Analysis (IOTA) grupp och andra team uppskattar till 25 % procentandelen av adnexala massor som förblir obestämda och där det är uppenbart att noggranna andrastegstester skulle vara av värde i denna grupp av massor (15,16). I den här miljön visade sig MR-avbildning vara den mest exakta andra linjens avbildningsteknik (17) och den mest kostnadseffektiva interventionen för ultraljudsobestämda massor (16): För det första är risken för malignitet för dessa massor liten (lägre än 20) % av maligniteter), särskilt hos premenopausala kvinnor. För det andra, genom att ta bort behovet av amerikansk uppföljning, erbjuder MR-undersökning möjligheten till tidigare diagnos av cancer hos denna minoritet av kvinnor med maligna massa (17,18). I litteraturen varierar noggrannheten hos MRT för att skilja maligna från benigna obestämda adnexala massor från 83 % till 93 % (18-20), jämfört med 63 %-80 % med ultraljud (21,22). Nyligen förbättrade funktionella avbildningstekniker som lägger till nya kriterier (23) till konventionell MRT tolkningen, reproducerbarheten och karakteriseringen av obestämda adnexala massor, vilket resulterar i en noggrannhet som är högre än 95,3% (19,24,25). Men bland läkare finns det en debatt om relevansen av MR-avbildning för att karakterisera adnexala massor, möjligen på grund av frånvaron av standardisering av MR-rapporten. På detta sätt utförde endast 25 % av kirurgerna MR-undersökningar före operationen, vilket förklarar den höga förekomsten av preoperativa feldiagnoser (9).

2013 utvecklades det första MR-poängsystemet för adnexala massor med namnet "ADNEXMR SCORING-system" (10). Funktionerna som ingår i detta poängsystem är väl etablerade, eftersom var och en tidigare har använts för att skilja godartade från maligna massor (26-31). ADNEXMR SCORING-systemet hade goda diskriminerande egenskaper med en AUROC på 0,981/0,964 i både tränings- och valideringsuppsättningen (10). En preliminär extern validering utfördes på valideringssetet med 4 externa läsare som tyder på en hög diagnostisk prestanda (AUROC 0,980, 0,954, 0,955, 0,973 för både två senior- respektive två juniorläsare). För dessa fyra efterföljande radiologer var de observerade malignitetsfrekvenserna mindre än 2 %, mindre än 5 %, mellan 5 % och 90 % och över 90 % för ADNEXMR-SCORE 2, 3, 4 respektive 5. Därför bör denna klassificering lätt antas av radiologer vid bäckenavbildning för att förbättra rapportstandardiseringen. Slutligen bör ADNEXMR SCORING-systemet påverka bäckenmassahanteringen. Med en poäng 4 eller 5 förutsäger ADNEXMR SCORING-systemet malignitet med 93,5 % av sensitiviteten (58/62) och 96,6 % av specificiteten (258/267). Således är risken för malignitet hög och patienten bör remitteras till ett cancercentrum för att genomgå ett lämpligt kirurgiskt ingrepp vid första försöket. Med en poäng ≤ 3 är risken för malignitet minimal och patienten kan ha nytta av mer bilduppföljning eller konservativ behandling beroende på kliniska symtom eller infertilitetshistoria. Inspirerat av BI-RADS-klassificeringen för brösttumörer är ADNEXMR-poängsystemet en enkel och exakt klassificering i fem kategorier med en noggrannhet som är högre än 95 %. ADNEXMR-poängsystemet inkluderar funktionella data som möjliggör en utmärkt vävnadskarakterisering som tillåter inte att missa någon cancer vid poäng ≤ 3 i tumörer lägre än 6 cm.

I själva verket är vår hypotes att ADNEXMR-poäng som vidarebefordrar radiologens misstanke till läkaren har det potentiella syftet att förbättra patienthanteringen, särskilt genom att begränsa antalet olämpliga operationer. Upp till dags dato testar ingen forskning den kliniska effekten av något MR-poängsystem för hantering av adnexala massor. Därför skulle denna forskning vara den första med finaliteten att homogenisera klinisk praxis som begränsar olämpliga procedurer som påverkar (1) sjuklighet och fertilitet (32,33), särskilt när patienten onödigt genomgår operation för godartade lesioner och (2) mortalitet när patienten inte genomgå en fullständig operation för äggstockscancer vid första försöket (34,35).

Om studien visar vår hypotes kommer studiens resultat att ha en viktig inverkan på klinisk praxis, genom att öka patienternas säkerhet, associerad med möjlig stor påverkan på fertiliteten på grund av undvikande av onödiga operationer, tillsammans med betydande besparingar för sjukvården . Dessutom kan denna poäng hjälpa läkaren att planera operationen i enlighet därmed och hänvisa patienter till ett specialiserat tertiell cancercenter vid äggstockscancer för en bättre prognos.

Sammanfattning av kända och förutsebara fördelar och risker för forskningsdeltagarna Kontrollgruppen genomgår standardbehandling och därför finns det ingen associerad risk eller nytta i denna grupp. Interventionsgruppen kommer alla att genomgå MR, vilket kan eller kanske inte har varit standardvård i varje fall. Det finns inga betydande risker förknippade med MR-skanning förutom det mindre obehaget eller besväret med att genomgå skanningen. Kategoriseringen i AdnexMR-poänggruppen är högst osannolikt att vara en risk för patienten eftersom detta har validerats i en stor retrospektiv patientkohort (10). Det finns dock en möjlig risk om en patient med cancer felaktigt kategoriseras som poäng 3 och kanske inte genomgår onkologisk cytoreduktiv kirurgi som sin initiala behandling. Denna teoretiska risk finns men är mycket låg eftersom ingen invasiv cancer kategoriserades som poäng 3 i den stora kohorten (n=497) som tidigare publicerats (10).

Primärt mål Att jämföra frekvensen av olämpliga operationer som inträffar när patienter hanteras enligt den terapeutiska strategin baserad på ADNEXMR SCORING-systemet med den terapeutiska strategin som utförs i klinisk rutin enligt European Society of Medical Oncologys riktlinjer (11) (dvs. ultraljud, CA125 +/-MR-avbildning).

Referensstandard: kirurgiskt med histologi/klinisk och avbildningsuppföljning vid 24 månader.

Sekundära mål Att jämföra den rutinmässiga terapeutiska strategin och den terapeutiska strategin baserad på ADNEXMR SCORING-systemet.

a) Om terapeutisk sjuklighet och mortalitet Vid försenad diagnos av äggstockscancer.

Beskrivning av forskningsmetodik Experimentell plan En prospektiv multicenter randomiserad diagnostisk studie. Vid D0, efter informerat skriftligt samtycke, kommer patienter att randomiseras i en av två grupper (interventionsgrupp eller kontrollgrupp).

I interventionsgruppen kommer patienter att genomgå en bäcken-MR-avbildning (1,5T eller 3T) som rutinmässigt utförs, inklusive morfologiska sekvenser (T2, T1 med och utan fettsuppression och T1 efter dynamisk gadoliniuminjektion) och funktionella sekvenser (perfusions- och diffusionsvägda) sekvenser). Prospektivt analyserar en senior radiolog de olika MR-kriterierna för att karakterisera adnexala massor. Läsaren kommer att klassificera massan med hjälp av ADNEXMR SCORING-systemet och patienten kommer att hanteras enligt poängen. I kontrollgruppen kommer den komplexa adnexala massan att hanteras enligt standardstrategin och behandlingsplanen som rutinmässigt används av det multidisciplinära teamet. Kliniska, biologiska, ultraljuds- och/eller MR-data och typen av behandling kommer att registreras. Om en operation krävs, kommer ett kirurgiskt ingrepp att utföras inom två månader efter den initiala diagnostiska avbildningen (som rutinmässigt rekommenderas).

Vid M6 och M12 kommer uppföljning att göras. Om lesionen har ökat eller förändrats med misstänkta kriterier kommer operation att utföras enligt rutinmässigt rekommenderad i båda grupperna.

Vid M24 kommer adnexala massstatus att registreras genom klinisk uppföljning och bilduppföljning. Detta besök markerar slutet på studien för patienten.

Studiens totala varaktighet är 56 månader med 32 månader för patientinkludering.

Antal centra som deltar 9 sjukhus (17 centra). Identifiering av ämnen

För denna forskning kommer ämnena att identifieras enligt följande:

Centrumnr (3 sifferbefattningar) - Urvalsordningsnummer för personen i centret (4 sifferbefattningar) - efternamnsinitial - förnamnsinitial Denna referens är unik och kommer att behållas under hela forskningsperioden.

Randomisering

Centraliserad blockerad randomiseringslista kommer att utarbetas av den kliniska forskningsenheten (URC-EST). Utredarna på varje sjukhus kommer att få den randomiserade strategifördelningen med hjälp av internet (CleanWeb, Telemedecin Technologies, S.A.S). Randomisering kommer att stratifieras på sjukhus.

Procedur D0: Onkolog eller radiolog kommer att be patienten att inkluderas i denna studie. Efter informerat skriftligt medgivande kommer patienter att randomiseras i en av två grupper (interventionsgrupp eller kontrollgrupp) I interventionsgrupp: Patienterna kommer att genomgå en bäcken-MR-undersökning med en maximal fördröjning på en månad efter inkluderingen (1,5T eller 3T) som rutinmässigt utförs , inklusive morfologiska sekvenser (T2, T1 med och utan fettsuppression och T1 efter dynamisk gadoliniuminjektion) och funktionella sekvenser (perfusions- och diffusionsvägda sekvenser). Prospektivt analyserar en senior radiolog) de olika MR-kriterierna för att karakterisera adnexala massor. Läsaren kommer att klassificera massan med hjälp av ADNEXMR SCORING-systemet och patienten kommer att hanteras enligt poängen, som kommer att ges i MR-rapporten och ges till patienten av läkaren inom en fördröjning på 15 dagar efter MR-bildtagning.

För massor som är lägre än 4 cm: Poäng ≤3: Uppföljning / Poäng = 4: Diagnostisk kirurgi / Poäng 5 = Onkologisk cytoreduktion För massor mellan 4 och 6 cm: Poäng ≤3: Ingen operation förutom misstanke om dermoida cystor och endometriom / Poäng = 4: Diagnostisk kirurgi / Poäng 5 = Onkologisk cytoreduktion För massor över 6 cm: Poäng ≤2: Ingen operation förutom för dermoida cystor och endometriom / Poäng 3 och 4: Diagnostisk kirurgi / Poäng 5: Onkologisk cytoreduktion. För extraadnexal massa: Poäng = 1 (måste dock behandlas enligt radiologens slutsats).

I kontrollgruppen kommer den komplexa adnexala massan att hanteras enligt standardstrategin och behandlingsplanen som rutinmässigt används av det multidisciplinära teamet.

• För misstänkt endometriom eller dermoida cystor lägre än 4 cm eller funktionella cystor: Uppföljning
• För misstänkt invasiv maligna: Onkologisk cytoreduktion
• För alla andra lesioner: Diagnostisk kirurgi

Kliniska, biologiska, ultraljuds +/- MR-data och typen av behandling kommer att registreras.

Mellan M1 och M2: för båda, om en operation krävs, kommer ett kirurgiskt ingrepp med patologisk analys att utföras inom två månader efter initial diagnostisk bildtagning (som rutinmässigt rekommenderas). Om en onkologisk cytoreduktion beslutas, kommer preoperativ bildbehandling att utföras som rutinmässigt rekommenderas.

Uppföljningsbesök (M6 +/- 15D och M12 +/- 15 dagar)

M6 och M12 (+/- 15 dagar): Klinisk uppföljning och bilduppföljning kommer att utföras, valet av bildbehandling sker under läkarens bedömning.

Om lesionen har ökat eller förändrats med misstänkta kriterier kommer operation med patologisk analys att utföras enligt rutinmässigt rekommenderad i båda grupperna.

Slut på forskningsbesök (M24 +/- 15 dagar)

M24 (+/- 15 dagar): Adnexal massstatus kommer att registreras genom klinisk uppföljning och bilduppföljning och en telefonintervju kommer att göras om patienten inte kommer till sitt M24-besök. Denna bilduppföljning markerar slutet på studien för alla återstående patienter

Förväntad längd på deltagande och beskrivning av forskningens kronologi och varaktighet.

Total studielängd: 56 månader Rekryteringstid: 32 månader Deltagandetid för varje patient: 24 månader