System punktacji ADNEXMR: Wpływ systemu punktacji MR na strategię terapeutyczną guzów przydatków miednicy (ASCORDIA01)

Kontekst i racjonalność Rak jajnika jest piątą najczęstszą przyczyną zgonów wśród chorób nowotworowych kobiet w krajach rozwiniętych (1). 5-letnie przeżycie wynosi 90% dla pacjentów w I stopniu zaawansowania choroby w momencie rozpoznania, ale tylko 2% jest diagnozowanych na tym etapie ze względu na niespecyficzny charakter lub całkowity brak objawów w początkowej fazie choroby (12). Wskaźnik przeżycia silnie zależy od całkowitej resekcji chirurgicznej podczas pierwszej operacji, z 5-letnim wskaźnikiem przeżycia około 20% dla niecałkowicie wyciętych guzów stopnia III (2). W związku z tym konieczna jest poprawa strategii diagnostyki przedoperacyjnej. Cztery wieloośrodkowe badania z randomizacją (3-6) podkreśliły brak specyficzności klasycznej strategii diagnostycznej polegającej na połączeniu pomiaru CA125 i ultrasonografii przezpochwowej (TVS) w celu wykrycia i scharakteryzowania guzów przydatków. W badaniu PCLO na każdy rozpoznany nowotwór operowano 30 pacjentów (3). Według wieloośrodkowego badania przeprowadzonego we Francji (9) operacja jest wskazana głównie na podstawie wielkości guza i danych ultrasonograficznych, a ostatecznie stwierdza się wysoki odsetek łagodnych patologii (83,3%), jak wykazano wcześniej (13). Niedawne badania wykazały, że niewłaściwe interwencje u kobiet z łagodnymi zmianami przydatków prowadzą do znacznej chorobowości i śmiertelności. W badaniu PCLO wśród 1080 kobiet z wynikiem fałszywie dodatnim (tj. zmiany łagodne), które przeszły operację, 163 (15%) miało co najmniej jedno poważne powikłanie (3). Wszystkie kobiety są narażone na ryzyko operacyjne i anestezjologiczne, które jest zwiększone u kobiet w okresie menopauzy, które cierpią na cukrzycę wysokiego ciśnienia krwi (8). Ponadto u kobiet przed menopauzą płodność jest zwykle głównym problemem, a negatywny wpływ operacji jest dobrze znany. Istnieją dwie procedury chirurgiczne w leczeniu mas przydatków. Najbardziej zachowawcza, laparoskopia, która stała się złotym standardem w leczeniu łagodnych guzów przydatków oraz laparotomia, która pozostaje standardem w leczeniu nowotworów złośliwych. Jednak nawet laparoskopia może wywołać silne zrosty i niepotrzebne uszkodzenie tkanki jajnika (14). Według Huchona i wsp. wysoki odsetek niewłaściwie wykonanych zabiegów obserwowano nie tylko w przypadku guzów łagodnych, ale także w przypadku nowotworów granicznych i inwazyjnych z niepełnym stopniem zaawansowania odpowiednio u 16% i 50%, co jest głównym czynnikiem prognostycznym raka jajnika (9). . Nieodpowiednie zabiegi chirurgiczne mogą pogorszyć rokowanie z powodu braku pełnej kontroli jamy otrzewnej, morcelacji guza lub pęknięcia torbieli, zwłaszcza u chirurgów bez mniejszego doświadczenia w tej dziedzinie. Bristow i in. wykazali, że oba szpitale o niskim wolumenie (HR 1,08, 95% CI 1,01-1,16) i lekarze o małej liczbie pacjentów (HR 1,18, 95% CI 1,09-1,28) były związane ze zmniejszonym przeżyciem specyficznym dla choroby (7). Dlatego diagnostyka przedoperacyjna ma kluczowe znaczenie dla skierowania pacjentki z podejrzeniem raka jajnika do lekarza ginekologa-onkologa w specjalistycznym ośrodku onkologicznym trzeciego stopnia.

Alternatywnym, opartym na dowodach podejściem do przedoperacyjnej diagnostyki guzów przydatków jest zastosowanie modelu regresji logistycznej (LR2) lub prostych reguł opracowanych przez grupę International Ovarian Tumor Analysis (IOTA), jak wykazano w niedawno zaktualizowanej metaanalizie. Niezależnie od zastosowanej metody istnieje grupa guzów trudna do sklasyfikowania po TVS. Grupa International Ovarian Tumor Analysis (IOTA) i inne zespoły szacują na 25% odsetek guzów przydatków, które pozostają nieokreślone i gdzie jest oczywiste, że dokładne badania drugiego stopnia byłyby wartościowe w tej grupie guzów (15,16). W tej sytuacji obrazowanie MR okazało się najdokładniejszą techniką obrazowania drugiego rzutu (17) i najbardziej opłacalną interwencją w przypadku guzów nieokreślonych ultrasonograficznie (16): Po pierwsze, ryzyko złośliwości w przypadku tych guzów jest małe (poniżej 20 % nowotworów złośliwych), szczególnie u kobiet przed menopauzą. Po drugie, eliminując potrzebę kontroli USG, obrazowanie MR daje możliwość wcześniejszego rozpoznania raka u tej mniejszości kobiet z guzami złośliwymi (17,18). W piśmiennictwie dokładność MRI w różnicowaniu złośliwych i łagodnych guzów przydatków waha się od 83% do 93% (18-20), w porównaniu z 63%-80% w przypadku ultrasonografii (21,22). Ostatnio funkcjonalne techniki obrazowania dodające nowe kryteria (23) do konwencjonalnego MRI poprawiają interpretację, odtwarzalność i charakterystykę nieokreślonych mas przydatków, co daje dokładność wyższą niż 95,3% (19,24,25). Jednak wśród lekarzy toczy się debata na temat znaczenie obrazowania MR dla charakteryzowania mas przydatków, prawdopodobnie ze względu na brak standaryzacji raportu MR. W ten sposób tylko 25% chirurgów wykonało obrazowanie MR przed operacją, co wyjaśnia wysoką częstość błędnych diagnoz przedoperacyjnych (9).

W 2013 roku opracowano pierwszy system oceny MR guzów przydatków o nazwie „ADNEXMR SCORING system” (10). Cechy zawarte w tym systemie punktacji są dobrze ugruntowane, ponieważ każdy z nich był wcześniej używany do odróżnienia mas łagodnych od złośliwych (26-31). System ADNEXMR SCORING miał dobre właściwości dyskryminacyjne z AUROC 0,981/0,964 zarówno w zbiorze uczącym, jak i walidującym (10). Wstępna walidacja zewnętrzna została przeprowadzona na zestawie walidacyjnym z 4 zewnętrznymi czytnikami, które sugerują wysoką wydajność diagnostyczną (AUROC 0,980, 0,954, 0,955, 0,973 odpowiednio dla dwóch starszych i dwóch młodszych czytelników). W przypadku tych czterech kolejnych radiologów obserwowane wskaźniki złośliwości wynosiły mniej niż 2%, mniej niż 5%, między 5% a 90% i ponad 90% odpowiednio dla ADNEXMR-SCORE 2, 3, 4 i 5. Dlatego ta klasyfikacja powinna być łatwo przyjęta przez radiologów w obrazowaniu miednicy, aby poprawić standaryzację raportów. Wreszcie system ADNEXMR SCORING powinien wpływać na zarządzanie masą miednicy. Z wynikiem 4 lub 5, system ADNEXMR SCORING przewiduje złośliwość z 93,5% czułością (58/62) i 96,6% swoistością (258/267). Ryzyko zachorowania na nowotwór jest więc duże i chorego należy skierować do ośrodka onkologicznego w celu poddania się odpowiedniemu zabiegowi chirurgicznemu przy pierwszej próbie. W przypadku wyniku ≤ 3 ryzyko wystąpienia nowotworu złośliwego jest minimalne, a pacjentka może odnieść korzyści z większej liczby badań obrazowych lub leczenia zachowawczego, w zależności od objawów klinicznych lub historii niepłodności. Zainspirowany klasyfikacją BI-RADS dla guzów piersi, system punktacji ADNEXMR to prosta i dokładna klasyfikacja obejmująca pięć kategorii z dokładnością wyższą niż 95%. System punktacji ADNEXMR zawiera dane funkcjonalne, które pozwalają na doskonałą charakterystykę tkanki, pozwalającą nie pominąć żadnego raka w przypadku wyniku ≤ 3 w guzach mniejszych niż 6 cm.

Rzeczywiście, nasza hipoteza jest taka, że ​​wynik ADNEXMR, który przekazuje podejrzenia radiologa klinicyście, ma potencjalny cel poprawy zarządzania pacjentem, zwłaszcza ograniczenia liczby niewłaściwych operacji. Do chwili obecnej żadne badania nie testują klinicznego wpływu jakiegokolwiek systemu punktacji MR w leczeniu guzów przydatków. Tak więc badanie to byłoby pierwszym, które ostatecznie ujednoliciłoby praktyki kliniczne ograniczające niewłaściwe procedury, które mają wpływ na (1) zachorowalność i płodność (32,33), zwłaszcza gdy pacjent nie musi być poddawany operacjom łagodnych zmian i (2) śmiertelność, gdy pacjent nie poddawaj się całkowitej operacji raka jajnika przy pierwszej próbie (34,35).

Jeśli badanie potwierdzi naszą hipotezę, wyniki badania będą miały istotny wpływ na praktykę kliniczną, zwiększając bezpieczeństwo pacjentów, związane z możliwym istotnym wpływem na płodność w wyniku uniknięcia niepotrzebnej operacji, wraz ze znacznymi oszczędnościami dla służby zdrowia . Co więcej, ta ocena może pomóc klinicyście w odpowiednim zaplanowaniu operacji i skierowaniu pacjentek do specjalistycznego ośrodka onkologicznego trzeciego stopnia w przypadku raka jajnika w celu uzyskania lepszego rokowania.

Podsumowanie znanych i możliwych do przewidzenia korzyści i zagrożeń dla uczestników badania Grupa kontrolna jest objęta standardowym leczeniem, w związku z czym w tej grupie nie ma związanego z tym ryzyka ani korzyści. Cała grupa interwencyjna zostanie poddana rezonansowi magnetycznemu, co może, ale nie musi, być standardową opieką w każdym przypadku. Nie ma znaczącego ryzyka związanego ze skanowaniem MR, poza niewielkim dyskomfortem lub niedogodnościami związanymi z badaniem. Jest bardzo mało prawdopodobne, aby zaklasyfikowanie do grupy punktowej AdnexMR stanowiło ryzyko dla pacjenta, ponieważ zostało to potwierdzone w dużej retrospektywnej kohorcie pacjentów (10). Istnieje jednak ryzyko, że pacjent z chorobą nowotworową zostanie błędnie sklasyfikowany jako 3 i może nie zostać poddany cytoredukcyjnej chirurgii onkologicznej jako początkowemu leczeniu. Teoretyczne ryzyko istnieje, ale jest bardzo niskie, ponieważ żaden z raków inwazyjnych nie został sklasyfikowany jako 3 w dużej kohorcie (n=497) opublikowanej wcześniej (10).

Cel nadrzędny Porównanie odsetka nieprawidłowych operacji, które mają miejsce, gdy pacjenci są leczeni zgodnie ze strategią terapeutyczną opartą na systemie ADNEXMR SCORING ze strategią terapeutyczną realizowaną w rutynowej praktyce klinicznej zgodnie z wytycznymi Europejskiego Towarzystwa Onkologii Medycznej (11) (tj. ultrasonografia, obrazowanie CA125 +/-MR).

Standard referencyjny: chirurgiczny z histologią / kliniczną i obrazową obserwacją po 24 miesiącach.

Cele drugorzędne Porównanie rutynowej strategii terapeutycznej ze strategią terapeutyczną opartą na systemie ADNEXMR SCORING.

a) O zachorowalności i śmiertelności terapeutycznej O opóźnionej diagnostyce raka jajnika.

Opis metodyki badania Plan eksperymentu Prospektywne, wieloośrodkowe, randomizowane badanie diagnostyczne. W D0, po uzyskaniu świadomej pisemnej zgody, pacjenci zostaną losowo przydzieleni do jednej z dwóch grup (grupa interwencyjna lub grupa kontrolna).

W grupie interwencyjnej pacjentki będą poddawane rutynowo wykonywanym obrazom rezonansu magnetycznego miednicy mniejszej (1,5 T lub 3 T), w tym sekwencjom morfologicznym (T2, T1 z supresją tkanki tłuszczowej i bez oraz T1 po dynamicznym wstrzyknięciu gadolinu) oraz sekwencjom czynnościowym (perfuzja i dyfuzja ważona sekwencje). Prospektywnie starszy radiolog analizuje różne kryteria MR, aby scharakteryzować guzy przydatków. Czytnik dokona klasyfikacji guza za pomocą systemu ADNEXMR SCORING, a pacjent będzie leczony zgodnie z punktacją. W grupie kontrolnej złożony guz przydatków będzie leczony zgodnie ze standardową strategią i planem leczenia rutynowo stosowanym przez multidyscyplinarny zespół. Dane kliniczne, biologiczne, ultrasonograficzne i/lub MR oraz rodzaj leczenia zostaną zapisane. Jeśli konieczny jest zabieg chirurgiczny, zabieg chirurgiczny zostanie przeprowadzony w ciągu dwóch miesięcy po wstępnej diagnostyce obrazowej (zgodnie z rutynowymi zaleceniami).

Na M6 i M12 prowadzone będą obserwacje. Jeśli zmiana powiększyła się lub zmieniła z podejrzanymi kryteriami, operacja zostanie przeprowadzona zgodnie z rutynowymi zaleceniami w obu grupach.

W M24 stan guzów przydatków zostanie odnotowany w ramach obserwacji klinicznej i obrazowej. Wizyta ta oznacza koniec badania dla pacjenta.

Całkowity czas trwania badania wynosi 56 miesięcy z 32 miesiącami na włączenie pacjentów.

Liczba uczestniczących ośrodków 9 szpitali (17 ośrodków). Identyfikacja podmiotów

W przypadku tego badania tematy zostaną zidentyfikowane w następujący sposób:

Nr ośrodka (3 pozycje numeryczne) - Numer porządkowy wyboru osoby w ośrodku (4 pozycje numeryczne) - inicjał nazwiska - inicjał imienia Numer referencyjny jest unikalny i będzie przechowywany przez cały okres badań.

Randomizacja

Scentralizowana lista zablokowanych randomizacji zostanie przygotowana przez Jednostkę Badań Klinicznych (URC-EST). Badacze w każdym szpitalu uzyskają losową alokację strategii za pomocą Internetu (CleanWeb, Telemedecin Technologies, S.A.S). Randomizacja będzie warstwowana w szpitalach.

Procedury D0: Ginekolog onkolog lub radiolog poprosi pacjentkę o włączenie do tego badania. Po wyrażeniu świadomej pisemnej zgody pacjentki zostaną losowo przydzielone do jednej z dwóch grup (grupa interwencyjna lub grupa kontrolna). , w tym sekwencje morfologiczne (T2, T1 z supresją tłuszczu i bez oraz T1 po dynamicznym wstrzyknięciu gadolinu) i sekwencje czynnościowe (sekwencje ważone perfuzją i dyfuzją). Prospektywnie starszy radiolog) analizuje różne kryteria MR w celu scharakteryzowania guzów przydatków. Czytelnik dokona klasyfikacji guza za pomocą systemu ADNEXMR SCORING, a pacjent będzie leczony zgodnie z punktacją, która zostanie podana w raporcie MR i przekazana pacjentowi przez klinicystę z opóźnieniem 15 dni po obrazowaniu MR.

Dla guzów mniejszych niż 4 cm: Wynik ≤3: Kontrola / Wynik = 4: Chirurgia diagnostyczna / Wynik 5 = cytoredukcja onkologiczna Dla guzów między 4 a 6 cm: Wynik ≤3: Brak operacji, z wyjątkiem podejrzenia torbieli skórzastych i endometriozy / Wynik = 4: Chirurgia diagnostyczna / Punktacja 5 = cytoredukcja onkologiczna Dla guzów powyżej 6 cm: Wynik ≤2: Brak operacji z wyjątkiem torbieli skórzastych i endometriozy / Punktacja 3 i 4: Chirurgia diagnostyczna / Punktacja 5: Cytoredukcja onkologiczna. W przypadku guza poza przydatkami: Wynik = 1 (jednak należy leczyć zgodnie z wnioskami radiologa).

W grupie kontrolnej złożony guz przydatków będzie leczony zgodnie ze standardową strategią i planem leczenia rutynowo stosowanym przez multidyscyplinarny zespół.

• W przypadku podejrzenia endometriozy lub torbieli dermoidalnych mniejszych niż 4 cm lub torbieli czynnościowych: kontrola
• W przypadku podejrzenia inwazyjnego nowotworu złośliwego: cytoredukcja onkologiczna
• W przypadku wszystkich innych zmian: Chirurgia diagnostyczna

Rejestrowane będą dane kliniczne, biologiczne, ultrasonograficzne +/- MR oraz rodzaj leczenia.

Pomiędzy M1 a M2: w obu przypadkach, jeśli wymagana jest operacja, zabieg chirurgiczny z analizą patologiczną zostanie przeprowadzony w ciągu dwóch miesięcy po wstępnej diagnostyce obrazowej (zgodnie z rutynowymi zaleceniami). Jeśli zostanie podjęta decyzja o cytoredukcji onkologicznej, przedoperacyjna ocena stopnia zaawansowania zostanie wykonana zgodnie z rutynowymi zaleceniami.

Wizyta kontrolna (M6 +/- 15D i M12 +/- 15 dni)

M6 i M12 (+/- 15 dni): Przeprowadzona zostanie obserwacja kliniczna i obrazowa, wybór obrazowania zależy od oceny klinicysty.

Jeśli zmiana powiększyła się lub zmieniła z podejrzanymi kryteriami, operacja z analizą patologiczną zostanie przeprowadzona zgodnie z rutynowymi zaleceniami w obu grupach.

Zakończenie wizyty badawczej (M24 +/- 15 dni)

M24 (+/- 15 dni): Stan guza przydatków zostanie zarejestrowany podczas obserwacji klinicznej i obrazowej, a jeśli pacjentka nie zgłosi się na wizytę M24, zostanie przeprowadzony wywiad telefoniczny. Ta kontrola obrazowa oznacza koniec badania dla wszystkich pozostałych pacjentów

Przewidywana długość uczestnictwa oraz opis chronologii i czasu trwania badań.

Całkowity czas trwania badania: 56 miesięcy Czas trwania rekrutacji: 32 miesiące Czas trwania uczestnictwa dla każdego pacjenta: 24 miesiące