Bodovací systém ADNEXMR: Vliv bodovacího systému MR na terapeutickou strategii pánevních adnexálních mas (ASCORDIA01)

Kontextová a racionální rakovina vaječníků je pátou hlavní příčinou úmrtí mezi neoplastickými onemocněními u žen ve vyspělých zemích (1). Pětileté přežití je 90 % u pacientů ve stadiu onemocnění při diagnóze, ale pouze 2 % jsou diagnostikována v tomto stadiu kvůli nespecifické povaze nebo úplné absenci příznaků v počáteční fázi onemocnění [12]. Míra přežití silně závisí na kompletní chirurgické resekci během první operace s 5letou mírou přežití asi 20 % u nekompletně resekovaných tumorů stadia III (2). Předoperační diagnostická strategie se proto musí zlepšit. Čtyři multicentrické randomizované studie [3–6] zdůraznily nedostatek specifičnosti klasické diagnostické strategie spočívající v kombinaci měření CA125 a transvaginální ultrasonografie (TVS) k detekci a charakterizaci adnexálních mas. Ve studii PCLO podstoupilo 30 pacientů operaci pro každou diagnostikovanou rakovinu (3). Podle multicentrické studie provedené ve Francii (9) je chirurgický zákrok indikován především na základě velikosti nádoru a ultrasonografických údajů a nakonec je na patologii zjištěna vysoká míra benigity (83,3 %), jak bylo dříve prokázáno (13). Nedávné studie ukázaly, že nevhodné intervence u žen s benigními adnexálními lézemi vedou k významné morbiditě a mortalitě. Ve studii PCLO z 1080 žen s falešně pozitivními výsledky (tj. benigní léze), které podstoupily operaci, mělo 163 (15 %) alespoň jednu závažnou komplikaci (3). Všechny ženy mají operační a anesteziologická rizika, která se zvyšují u žen v menopauze, které trpí diabetem vysokého krevního tlaku (8). Navíc u žen před menopauzou je plodnost obvykle hlavním problémem a negativní dopad chirurgického zákroku je dobře znám. Pro léčbu adnexálních mas existují dva chirurgické postupy. Nejkonzervativnější, laparoskopie, která se stala zlatým standardem v léčbě benigních adnexálních nádorů a laparotomie, která zůstává standardem v léčbě maligních nádorů. I laparoskopie však může vyvolat závažné srůsty a zbytečné poškození ovariální tkáně (14). Vysoká míra nevhodných výkonů byla dle Huchona a spol. pozorována nejen u benigních nádorů, ale i u hraničních a invazivních malignit s neúplným stagingem v 16 %, resp. 50 %, což je hlavní prognostický faktor karcinomu ovaria (9). . Neadekvátní chirurgické postupy mohou zhoršit prognózu z důvodu neúplné kontroly peritoneální dutiny, morcelace tumoru nebo ruptury cysty, zejména u chirurgů bez nižších odborných znalostí v této oblasti. Bristow a kol. prokázali, že obě nízkoobjemové nemocnice (HR 1,08, 95% CI 1,01-1,16) a lékaři s malým objemem (HR 1,18, 95% CI 1,09-1,28) byly spojeny se sníženým přežitím specifickým pro onemocnění (7). Předoperační diagnostika je tedy zásadní pro odeslání pacientek ke gynekologovi-onkologovi do specializovaného centra terciální rakoviny, pokud existuje podezření na rakovinu vaječníků.

Alternativním důkazem založeným přístupem k předchirurgické diagnostice adnexálních nádorů je použití modelu logistické regrese (LR2) nebo jednoduchých pravidel vyvinutých skupinou International Ovarian Tumor Analysis (IOTA), jak prokázala nedávná aktualizovaná metaanalýza. Bez ohledu na použitou metodu existuje skupina nádorů, která je po TVS stále obtížně klasifikovatelná. Skupina International Ovarian Tumor Analysis (IOTA) a další týmy odhadují na 25 % procento adnexálních mas, které zůstávají neurčité a kde je evidentní, že přesné testy druhé fáze by byly u této skupiny mas cenné (15,16). V tomto prostředí se ukázalo, že zobrazení MR je nejpřesnější zobrazovací technikou druhé linie (17) a nákladově nejefektivnější intervencí pro ultrasonograficky neurčité masy (16): Za prvé, riziko malignity u těchto mas je malé (nižší než 20 % malignit), zejména u premenopauzálních žen. Za druhé, odstraněním potřeby sledování v USA nabízí MR zobrazování možnost časnější diagnózy rakoviny u této menšiny žen s maligními útvary [17,18]. V literatuře se přesnost MRI pro rozlišení maligních od benigních neurčitých adnexálních mas pohybuje od 83 % do 93 % (18–20), ve srovnání s 63 %–80 % u ultrasonografie (21,22). V poslední době funkční zobrazovací techniky, které ke konvenční MRI přidávají nová kritéria (23), zlepšují interpretaci, reprodukovatelnost a charakterizaci neurčitých adnexálních mas, což vede k přesnosti vyšší než 95,3 % (19,24,25). Mezi lékaři však existuje diskuse o význam zobrazení MR pro charakterizaci adnexálních mas pravděpodobně kvůli absenci standardizace zprávy MR. Tímto způsobem pouze 25 % chirurgů provedlo MR zobrazení před operací, což vysvětluje vysoký výskyt předoperačních chybných diagnóz [9].

V roce 2013 byl vyvinut první MR bodovací systém pro adnexální hmoty s názvem „ADNEXMR SCORING system“ (10). Znaky zahrnuté v tomto skórovacím systému jsou dobře zavedené, protože každý byl dříve používán k rozlišení benigních od maligních mas (26-31). Systém ADNEXMR SKORING měl dobré rozlišovací charakteristiky s AUROC 0,981/0,964 jak v tréninkové, tak ověřovací sadě (10). Předběžná externí validace byla provedena na validační sadě se 4 externími čtečkami, které naznačují vysokou diagnostickou výkonnost (AUROC 0,980, 0,954, 0,955, 0,973 pro dvě starší a dvě juniorské čtečky, v tomto pořadí). U těchto čtyř následujících radiologů byla pozorovaná míra malignity méně než 2 %, méně než 5 %, mezi 5 % a 90 % a více než 90 % pro ADNEXMR-SCORE 2, 3, 4 a 5, v tomto pořadí. Proto by tato klasifikace měla být snadno přijata radiology při zobrazování pánve, aby se zlepšila standardizace zpráv. A konečně systém ADNEXMR SCORING by měl ovlivnit řízení pánevní hmoty. Se skóre 4 nebo 5 předpovídá systém ADNEXMR SKORING malignitu s 93,5% senzitivitou (58/62) a 96,6% specificitou (258/267). Riziko malignity je tedy vysoké a pacient by měl být odeslán do onkologického centra, aby podstoupil vhodný chirurgický zákrok při prvním pokusu. Při skóre ≤ 3 je riziko malignity minimální a pacient může mít prospěch z většího sledování zobrazovacích metod nebo konzervativní léčby v závislosti na klinických příznacích nebo anamnéze neplodnosti. Skórovací systém ADNEXMR, inspirovaný klasifikací BI-RADS pro nádory prsu, je jednoduchou a přesnou klasifikací pěti kategorií s přesností vyšší než 95 %. Skórovací systém ADNEXMR obsahuje funkční data, která umožňují vynikající charakterizaci tkáně umožňující nepřehlédnout žádnou rakovinu v případě skóre ≤ 3 u nádorů nižších než 6 cm.

Naší hypotézou je, že skóre ADNEXMR, které přenáší podezření radiologa na lékaře, má potenciální cíl zlepšit léčbu pacienta, zejména omezit počet nevhodných operací. Doposud žádný výzkum netestuje klinický dopad jakéhokoli MR bodovacího systému pro řízení adnexálních mas. Tento výzkum by tedy byl prvním výzkumem s konečnou platností, který by homogenizoval klinické postupy omezující nevhodné postupy, které mají dopad na (1) morbiditu a fertilitu (32,33), zvláště když pacient není třeba podstupovat operaci pro benigní léze a (2) mortalitu, když pacient nepodstupujte při prvním pokusu kompletní operaci pro karcinom vaječníků [34,35].

Pokud studie prokáže naši hypotézu, výsledky studie budou mít významný dopad na klinickou praxi, a to zvýšením bezpečnosti pacientů, spojeným s možným velkým dopadem na plodnost kvůli zamezení zbytečných operací, spolu s významnými úsporami za zdravotní služby . Kromě toho by toto skóre mohlo pomoci lékaři při odpovídajícím plánování operace a odeslání pacientek do specializovaného centra terciálního karcinomu v případě rakoviny vaječníků pro lepší prognózu.

Shrnutí známých a předvídatelných přínosů a rizik pro účastníky výzkumu Kontrolní skupina podstupuje standardní péči, a proto v této skupině neexistuje žádné související riziko ani přínos. Všechny intervenční skupiny podstoupí MR, což může, ale nemusí být standardní péče v každém případě. Neexistují žádná významná rizika spojená s MR skenováním kromě malého nepohodlí nebo nepohodlí při podstoupení skenování. Je vysoce nepravděpodobné, že by kategorizace do skupiny skóre AdnexMR byla pro pacienta rizikem, protože to bylo ověřeno na velké retrospektivní kohortě pacientů [10]. Existuje však možné riziko, pokud je pacient s rakovinou nesprávně zařazen do skóre 3 a nemusí podstoupit onkologickou cytoredukční operaci jako počáteční léčbu. Toto teoretické riziko existuje, ale je velmi nízké, protože žádná invazivní rakovina nebyla kategorizována jako skóre 3 ve velké kohortě (n=497), která byla dříve publikována (10).

Primární cíl Porovnat míru nevhodného chirurgického zákroku, ke kterému dochází, když jsou pacienti vedeni podle terapeutické strategie založené na systému ADNEXMR SKORING s terapeutickou strategií prováděnou v klinické rutině podle pokynů Evropské společnosti pro lékařskou onkologii (11) (tj. ultrasonografie, zobrazení CA125 +/-MR).

Referenční standard: chirurgický s histologickým/klinickým a zobrazovacím sledováním po 24 měsících.

Sekundární cíle Porovnat rutinní terapeutickou strategii a terapeutickou strategii založenou na systému ADNEXMR SKORING.

a) O terapeutické morbiditě a mortalitě O opožděné diagnóze rakoviny vaječníků.

Popis metodologie výzkumu Experimentální plán Prospektivní multicentrická randomizovaná diagnostická studie. V D0, po informovaném písemném souhlasu, budou pacienti randomizováni do jedné ze dvou skupin (intervenční skupina nebo kontrolní skupina).

V intervenční skupině pacienti podstoupí MR zobrazení pánve (1,5T nebo 3T), jak je rutinně prováděno, včetně morfologických sekvencí (T2, T1 s potlačením tuku a bez něj a T1 po dynamické injekci gadolinia) a funkčních sekvencí (perfuze a difuze vážené sekvence). Prospektivně starší radiolog analyzuje různá MR kritéria k charakterizaci adnexálních mas. Čtenář klasifikuje hmotu pomocí systému ADNEXMR SKORING a pacient bude řízen podle skóre. V kontrolní skupině bude komplexní adnexální masa řízena podle standardní strategie a léčebného plánu rutinně používaného multidisciplinárním týmem. Budou zaznamenány klinické, biologické, ultrasonografické a/nebo MR údaje a typ léčby. Pokud je nutný chirurgický zákrok, chirurgický zákrok bude proveden do dvou měsíců po počátečním diagnostickém zobrazení (jak se běžně doporučuje).

Na M6 a M12 bude provedeno sledování. Pokud se léze zvětšila nebo se změnila s podezřelými kritérii, provede se chirurgický zákrok, jak se běžně doporučuje v obou skupinách.

Na M24 bude stav adnexálních mas zaznamenáván klinickým a zobrazovacím sledováním. Tato návštěva znamená pro pacienta konec studie.

Celková doba trvání studie je 56 měsíců s 32 měsíci pro zařazení pacientů.

Počet zúčastněných center 9 nemocnic (17 center). Identifikace subjektů

Pro tento výzkum budou subjekty identifikovány takto:

Číslo střediska (3 číselné pozice) - Číslo pořadí výběru osoby v centru (4 číselné pozice) - iniciála příjmení - iniciála jména Tato reference je jedinečná a bude uchována po celou dobu výzkumu.

Randomizace

Centralizovaný seznam blokovaných randomizací připraví Jednotka klinického výzkumu (URC-EST). Vyšetřovatelé v každé nemocnici získají randomizované rozdělení strategie pomocí internetu (CleanWeb, Telemedecin Technologies, S.A.S). Randomizace bude rozvrstvena na nemocnice.

Postupy D0: Gynekolog onkolog nebo radiolog požádá pacientku o zařazení do této studie. Po informovaném písemném souhlasu budou pacienti randomizováni do jedné ze dvou skupin (intervenční skupina nebo kontrolní skupina) V intervenční skupině: Pacienti podstoupí MR zobrazení pánve s maximálním zpožděním jednoho měsíce po zařazení (1,5T nebo 3T), jak se běžně provádí včetně morfologických sekvencí (T2, T1 s a bez suprese tuku a T1 po dynamické injekci gadolinia) a funkčních sekvencí (perfuze a difuzně vážené sekvence). Prospektivně senior radiolog) analyzuje různá MR kritéria k charakterizaci adnexálních mas. Čtenář zařadí hmotu pomocí systému ADNEXMR SKORING a pacient bude řízen podle skóre, které bude uvedeno v MR zprávě a předáno pacientovi klinikem se zpožděním 15 dnů po MR zobrazení.

Pro hmoty menší než 4 cm: Skóre ≤3: Sledování / Skóre = 4: Diagnostická operace / Skóre 5 = Onkologická cytoredukce Pro masy mezi 4 a 6 cm: Skóre ≤3: Žádná operace kromě podezření na dermoidní cysty a endometriomy / Skóre = 4: Diagnostická operace / Skóre 5 = Onkologická cytoredukce Pro hmoty vyšší než 6 cm: Skóre ≤2: Bez operace kromě dermoidních cyst a endometriomů / Skóre 3 a 4: Diagnostická operace / Skóre 5: Onkologická cytoredukce. Pro extraadnexální masu: Skóre = 1 (nicméně nutno léčit podle závěru radiologa).

V kontrolní skupině bude komplexní adnexální masa řízena podle standardní strategie a léčebného plánu rutinně používaného multidisciplinárním týmem.

• U suspektních endometriomů nebo dermoidních cyst nižších než 4 cm nebo funkčních cyst: Sledujte
• Pro podezření na invazivní maligní: Onkologická cytoredukce
• Pro všechny ostatní léze: Diagnostická chirurgie

Budou zaznamenána klinická, biologická, ultrasonografická +/- MR data a typ léčby.

Mezi M1 a M2: u obou, pokud je nutný chirurgický zákrok, bude chirurgický zákrok s patologickou analýzou proveden do dvou měsíců po úvodním diagnostickém zobrazení (jak se běžně doporučuje). Je-li rozhodnuto o onkologické cytoredukci, provede se předoperační zobrazení stagingu, jak se běžně doporučuje.

Následná návštěva (M6 +/- 15D a M12 +/- 15 dní)

M6 a M12 (+/- 15 dní): Bude provedeno klinické a zobrazovací sledování, výběr zobrazení je na zvážení lékaře.

Pokud se léze zvětšila nebo se změnila s podezřelými kritérii, provede se operace s patologickou analýzou, jak je rutinně doporučeno v obou skupinách.

Konec výzkumné návštěvy (M24 +/- 15 dní)

M24 (+/- 15 dní): Stav adnexální hmoty bude zaznamenán klinickým a zobrazovacím sledováním a pokud pacientka nepřijde na návštěvu M24, provede se telefonický rozhovor. Toto sledování představuje konec studie pro všechny zbývající pacienty

Předpokládaná délka účasti a popis chronologie a doby trvání výzkumu.

Celková délka studie: 56 měsíců Délka náboru: 32 měsíců Délka účasti pro každého pacienta: 24 měsíců