ADNEXMR 评分系统：MR 评分系统对盆腔附件肿块治疗策略的影响 (ASCORDIA01)

背景和合理性 卵巢癌是发达国家妇女肿瘤疾病中第五大死因 (1)。 诊断时处于 I 期疾病的患者的 5 年生存率为 90%，但只有 2% 的患者在该阶段被诊断出来，因为疾病的初始阶段具有非特异性或完全没有症状 (12)。 生存率在很大程度上取决于第一次手术期间的完全手术切除，对于未完全切除的 III 期肿瘤，5 年生存率约为 20% (2)。 因此，必须改进术前诊断策略。 四项多中心随机试验 (3-6) 强调了结合 CA125 测量和经阴道超声检查 (TVS) 检测和表征附件包块的经典诊断策略缺乏特异性。 在 PCLO 试验中，30 名患者每诊断出一种癌症就接受一次手术 (3)。 根据在法国进行的一项多中心研究 (9)，手术主要根据肿瘤大小和超声数据进行指示，最终在病理学 (83.3%) 中发现了高良性率，如前所述 (13)。 最近的试验表明，对患有良性附件病变的女性进行不适当的干预会导致显着的发病率和死亡率。 在 PCLO 试验中，在 1080 名接受手术且结果为假阳性（即良性病变）的女性中，163 名 (15%) 至少有一种严重并发症 (3)。 所有女性都有手术和麻醉风险，在患有高血压糖尿病的绝经期女性中风险更高 (8)。 此外，在绝经前妇女中，生育通常是一个主要问题，手术的负面影响是众所周知的。 存在两种用于处理附件包块的外科手术。 最保守的一种，腹腔镜检查已成为治疗良性附件肿瘤的金标准，而开腹手术仍然是治疗恶性肿瘤的标准。 然而，即使是腹腔镜检查也可能导致严重的粘连并对卵巢组织造成不必要的损伤 (14)。 根据 Huchon 等人的研究，不仅良性肿瘤的不当手术率很高，分期不完整的交界性和浸润性恶性肿瘤的不当手术率也很高，分别为 16% 和 50%，这是卵巢癌的主要预后因素 (9) . 不充分的外科手术可能会恶化预后，因为没有对腹膜腔、肿瘤粉碎或囊性破裂进行全面检查，特别是对于在该领域没有较低专业知识的外科医生。 布里斯托等人。表明这两家小医院 (HR 1.08, 95% CI 1.01-1.16) 和低容量医生 (HR 1.18, 95% CI 1.09-1.28) 与疾病特异性生存率下降有关 (7)。 因此，如果怀疑患有卵巢癌，术前诊断对于将患者转诊至专门的三级癌症中心的妇科肿瘤专家至关重要。

附件肿瘤术前诊断的另一种循证方法是使用逻辑回归模型 (LR2) 或国际卵巢肿瘤分析 (IOTA) 小组开发的简单规则，最近更新的荟萃分析证明了这一点。 无论使用哪种方法，都有一组肿瘤在 TVS 后仍然难以分类。 国际卵巢肿瘤分析 (IOTA) 小组和其他团队估计有 25% 的附件肿块仍然不确定，并且很明显准确的第二阶段测试对这组肿块有价值 (15,16)。 在这种情况下，MR 成像被证明是最准确的二线成像技术 (17) 和对超声检查不确定的肿块最具成本效益的干预措施 (16)：首先，这些肿块的恶性风险很小（低于 20 % 的恶性肿瘤），尤其是绝经前妇女。 其次，通过消除超声随访的需要，MR 成像提供了对少数患有恶性肿块的女性进行早期癌症诊断的可能性 (17,18)。 在文献中，MRI 区分恶性和良性不确定附件包块的准确度范围为 83% 至 93% (18-20)，而超声检查的准确度为 63%-80% (21,22)。 最近，功能成像技术为传统 MRI 添加了新标准 (23)，改善了不确定附件肿块的解释、再现性和特征，导致准确度高于 95.3% (19,24,25) 然而，在医生中，存在争论MR 成像与表征附件肿块的相关性可能是由于 MR 报告缺乏标准化。 这样，只有 25% 的外科医生在手术前进行了 MR 成像，这解释了术前误诊的高发生率 (9)。

2013 年，开发了第一个名为“ADNEXMR SCORING 系统”的附件包块 MR 评分系统 (10)。 该评分系统中包含的特征已经很成熟，因为每个特征以前都被用于区分良性和恶性肿块 (26-31)。 ADNEXMR SCORING 系统在训练集和验证集 (10) 中均具有良好的判别特性，AUROC 均为 0.981/0.964。 初步外部验证是在验证集上进行的，有 4 名外部读者表明具有较高的诊断性能（AUROC 0.980、0.954、0.955、0.973，分别适用于两名高级读者和两名初级读者）。 对于这四名随后的放射科医师，ADNEXMR-SCORE 2、3、4 和 5 的恶性肿瘤发生率分别低于 2%、低于 5%、介于 5% 和 90% 之间以及高于 90%。 因此，这种分类应该很容易被放射科医师在盆腔成像中采用，以提高报告的标准化。 最后，ADNEXMR 评分系统应该影响盆腔质量管理。 对于 4 分或 5 分，ADNEXMR 评分系统预测恶性肿瘤的灵敏度为 93.5% (58/62)，特异性为 96.6% (258/267)。 因此，恶性肿瘤的风险很高，患者应在第一次尝试时转诊至癌症中心接受适当的外科手术。 评分 ≤ 3 时，恶性肿瘤的风险很小，患者可能会受益于更多的影像学随访或保守治疗，具体取决于临床症状或不孕史。 受乳腺肿瘤BI-RADS分类的启发，ADNEXMR评分系统是一种简单准确的五级分类，准确率高于95%。 ADNEXMR 评分系统包括功能数据，可实现出色的组织表征，在低于 6cm 的肿瘤中评分 ≤ 3 时不会遗漏任何癌症。

事实上，我们的假设是将放射科医生的怀疑转达给临床医生的 ADNEXMR 评分具有改善患者管理的潜在目标，尤其是限制不适当手术的数量。 迄今为止，还没有研究测试任何 MR 评分系统对附件包块管理的临床影响。 因此，这项研究将是第一个最终将临床实践同质化的研究，限制不适当的程序会影响 (1) 发病率和生育能力 (32,33)，特别是当患者不必要接受良性病变手术和 (2) 死亡率时不要在第一次尝试时就接受卵巢癌的完整手术 (34,35)。

如果该研究证明了我们的假设，则该研究的结果将通过提高患者的安全性对临床实践产生重要影响，这与避免不必要的手术可能对生育能力产生重大影响有关，同时为医疗服务节省大量资金. 此外，该评分可以帮助临床医生相应地计划手术，并在卵巢癌的情况下将患者转诊至专门的三级癌症中心以获得更好的预后。

研究参与者已知和可预见的收益和风险摘要 对照组接受标准护理治疗，因此该组没有相关风险或收益。 干预组将全部接受 MR，这可能是也可能不是每种情况下的标准治疗。 除了接受扫描的轻微不适或不便外，MR 扫描没有重大风险。 分类到 AdnexMR 评分组不太可能对患者构成风险，因为这已在大型回顾性队列患者中得到验证 (10)。 但是，如果癌症患者被错误地归类为 3 分并且可能未接受肿瘤细胞减灭术作为其初始治疗，则可能存在风险。 这种理论上的风险存在但非常低，因为在先前发表的大型队列 (n= 497) 中，没有浸润性癌症被归类为得分 3 (10)。

主要目的 比较根据基于 ADNEXMR 评分系统的治疗策略与根据欧洲肿瘤内科学会指南 (11)（即 超声、CA125 +/-MR 成像）。

参考标准：手术与组织学/临床和影像学随访 24 个月。

次要目标 比较常规治疗策略和基于 ADNEXMR 评分系统的治疗策略。

a) 关于治疗性发病率和死亡率 关于延迟卵巢癌诊断。

研究方法说明 实验计划 前瞻性多中心随机诊断研究。 在 D0，根据知情书面同意，患者将被随机分配到两组（干预组或对照组）中的一组。

在干预组，患者将接受常规进行的盆腔 MR 成像（1.5T 或 3T），包括形态学序列（T2、T1 有和没有脂肪抑制以及动态钆注射后的 T1）和功能序列（灌注和弥散加权序列）。 前瞻性地，高级放射科医师分析不同的 MR 标准以表征附件包块。 读者将使用 ADNEXMR 评分系统对肿块进行分类，并根据评分对患者进行管理。 在对照组中，复杂的附件包块将根据多学科团队常规使用的标准策略和治疗计划进行管理。 将记录临床、生物学、超声和/或 MR 数据以及治疗类型。 如果需要手术，将在初始诊断成像后的两个月内进行手术（常规建议）。

在 M6 和 M12，将进行跟进。 如果病变增加或改变符合可疑标准，将按照常规建议在两组中进行手术。

在 M24，附件肿块状态将通过临床和影像学随访记录。 这次访问标志着患者研究的结束。

研究的总持续时间为 56 个月，其中 32 个月用于纳入患者。

参与的中心数量 9 家医院（17 个中心）。 受试者的鉴定

对于这项研究，主题将确定如下：

中心编号（3 个数字位置）- 中心人物的选择顺序编号（4 个数字位置）- 姓氏首字母 - 名字首字母 该参考文献是唯一的，将在整个研究期间保留。

随机化

临床研究单位 (URC-EST) 将准备集中的封闭随机化列表。 每家医院的研究人员将使用互联网（CleanWeb、Telemedecin Technologies、S.A.S）获得随机策略分配。 随机化将在医院进行分层。

程序 D0：妇科肿瘤科医师或放射科医师将要求患者参与本研究。 在知情同意后，患者将被随机分配到两组中的一组（干预组或对照组） 在干预组中：患者将在纳入后最长延迟一个月（1.5T 或 3T）进行盆腔 MR 成像，如常规进行，包括形态学序列（T2，有和没有脂肪抑制的 T1 和动态钆注射后的 T1）和功能序列（灌注和扩散加权序列）。 前瞻性地，高级放射科医师）分析不同的 MR 标准来表征附件包块。 读者将使用 ADNEXMR 评分系统对肿块进行分类，并根据评分对患者进行管理，该评分将在 MR 报告中给出，并由临床医生在 MR 成像后延迟 15 天提供给患者。

对于小于 4 厘米的肿块：评分 ≤3：随访 / 评分 = 4：诊断性手术 / 评分 5 = 肿瘤细胞减灭术 对于肿块在 4 到 6 厘米之间： 评分≤3：除了怀疑皮样囊肿和子宫内膜异位囊肿外不进行手术 / 评分 = 4：诊断性手术/评分 5 = 肿瘤细胞减灭术 对于大于 6 cm 的肿块：评分 ≤2：除皮样囊肿和子宫内膜异位瘤外不进行手术/评分 3 和 4：诊断性手术/评分 5：肿瘤细胞减灭术。 对于附件外肿块：评分 = 1（但必须根据放射科医生的结论进行治疗）。

在对照组中，复杂的附件包块将根据多学科团队常规使用的标准策略和治疗计划进行管理。

• 对于疑似子宫内膜异位瘤或小于 4 厘米的皮样囊肿或功能性囊肿：跟进
• 对于疑似浸润性恶性肿瘤：肿瘤细胞减灭术
• 对于所有其他病变：诊断性手术

将记录临床、生物学、超声+/- MR 数据和治疗类型。

M1 和 M2 之间：对于两者，如果需要手术，将在初始诊断成像后的两个月内进行手术和病理分析（常规建议）。 如果决定进行肿瘤细胞减灭术，将按照常规建议进行术前影像学分期。

随访（M6 +/- 15D 和 M12 +/- 15 天）

M6 和 M12（+/- 15 天）：将进行临床和影像学随访，影像学的选择由临床医生判断。

如果病变增加或改变符合可疑标准，将按照常规建议在两组中进行手术和病理分析。

研究访问结束（M24 +/- 15 天）

M24（+/- 15 天）：将通过临床和影像学随访记录附件包块状态，如果患者未参加 M24 就诊，将进行电话访谈。 这次影像学随访标志着所有剩余患者的研究结束

预期的参与时间以及研究的时间顺序和持续时间的描述。

总研究持续时间：56 个月招募持续时间：32 个月每位患者的参与持续时间：24 个月