Sistema de pontuação ADNEXMR: impacto de um sistema de pontuação de RM na estratégia terapêutica de massas anexiais pélvicas (ASCORDIA01)

Contexto e racionalidade O câncer de ovário é a quinta causa de morte entre as doenças neoplásicas em mulheres nos países desenvolvidos (1). A taxa de sobrevida em 5 anos é de 90% para pacientes no estágio I da doença no momento do diagnóstico, mas apenas 2% são diagnosticados neste estágio devido à natureza inespecífica ou ausência total de sintomas na fase inicial da doença (12). A taxa de sobrevivência depende fortemente da ressecção cirúrgica completa durante a primeira cirurgia com uma taxa de sobrevivência de 5 anos de cerca de 20% para tumores de estágio III incompletamente ressecados (2). Assim, a estratégia de diagnóstico pré-operatório deve ser aprimorada. Quatro ensaios randomizados multicêntricos (3-6) sublinharam a falta de especificidade da estratégia diagnóstica clássica que consiste na combinação da medição do CA125 e ultrassonografia transvaginal (TVS) para detectar e caracterizar massas anexiais. No estudo PCLO, 30 pacientes foram submetidos a uma cirurgia para cada câncer diagnosticado (3). De acordo com um estudo multicêntrico realizado na França (9), a cirurgia é indicada principalmente pelo tamanho do tumor e dados ultrassonográficos e uma alta taxa de benignidade é finalmente encontrada na patologia (83,3%) como previamente demonstrado (13). Ensaios recentes mostraram que intervenções inadequadas em mulheres com lesões anexiais benignas levam a morbidade e mortalidade significativas. No estudo PCLO, entre as 1.080 mulheres com resultados falso-positivos (isto é, lesões benignas) submetidas à cirurgia, 163 (15%) tiveram pelo menos uma complicação grave (3). Todas as mulheres têm riscos operatórios e anestésicos, que são aumentados em mulheres na menopausa que sofrem de diabetes ou pressão alta (8). Além disso, em mulheres na pré-menopausa, a fertilidade geralmente é um problema principal e o impacto negativo da cirurgia é bem conhecido. Existem dois procedimentos cirúrgicos para o manejo das massas anexiais. A mais conservadora, a laparoscopia que se tornou o padrão ouro no tratamento dos tumores anexiais benignos e a laparotomia que continua sendo o padrão no tratamento dos tumores malignos. No entanto, mesmo a laparoscopia pode induzir aderências graves e danos desnecessários ao tecido ovariano (14). Segundo Huchon et al., a alta taxa de procedimentos inapropriados não foi observada apenas para tumores benignos, mas também para malignidade borderline e invasiva com estadiamento incompleto em 16% e 50% respectivamente, sendo este o principal fator prognóstico do câncer de ovário (9) . Procedimentos cirúrgicos inadequados podem piorar o prognóstico devido à não inspeção completa da cavidade peritoneal, morcelação do tumor ou ruptura cística, especialmente para cirurgiões sem menor experiência neste campo. Bristow et ai. demonstraram que ambos os hospitais de baixo volume (HR 1,08, IC 95% 1,01-1,16) e médicos de baixo volume (HR 1,18, IC 95% 1,09-1,28) foram associados com diminuição da sobrevida específica da doença (7). Assim, o diagnóstico pré-operatório é fundamental para encaminhar as pacientes ao ginecologista oncologista em um centro oncológico terciário especializado, caso haja suspeita de câncer de ovário.

Uma abordagem alternativa baseada em evidências para o diagnóstico pré-cirúrgico de tumores anexiais é usar o modelo de regressão logística (LR2) ou regras simples desenvolvidas pelo grupo International Ovarian Tumor Analysis (IOTA), conforme demonstrado por uma metanálise atualizada recentemente. Independentemente do método utilizado, existe um grupo de tumores que permanece difícil de classificar após TVS. O grupo International Ovarian Tumor Analysis (IOTA) e outras equipes estimam em 25% a porcentagem de massas anexiais que permanecem indeterminadas e onde é evidente que testes precisos de segundo estágio seriam valiosos neste grupo de massas (15,16). Nesse cenário, a ressonância magnética provou ser a técnica de imagem de segunda linha mais precisa (17) e a intervenção mais econômica para massas ultrassonograficamente indeterminadas (16): Em primeiro lugar, o risco de malignidade para essas massas é pequeno (inferior a 20 % de malignidade), particularmente em mulheres na pré-menopausa. Em segundo lugar, ao eliminar a necessidade de acompanhamento por US, a RM oferece a possibilidade de diagnóstico precoce de câncer naquela minoria de mulheres com massas malignas (17,18). Na literatura, a acurácia da RM para distinguir massas anexiais indeterminadas malignas de benignas varia de 83% a 93% (18-20), em comparação com 63%-80% da ultrassonografia (21,22). Recentemente, técnicas de imagem funcional acrescentando novos critérios (23) à RM convencional melhoram a interpretação, reprodutibilidade e caracterização de massas anexiais indeterminadas, resultando em acurácia superior a 95,3% (19,24,25). a relevância da RM para caracterizar massas anexiais possivelmente devido à ausência de padronização do laudo de RM. Desta forma, apenas 25% dos cirurgiões realizaram ressonância magnética antes da cirurgia, explicando a alta incidência de erros de diagnóstico pré-operatórios (9).

Em 2013, foi desenvolvido o primeiro sistema de pontuação de RM para massas anexiais denominado "ADNEXMR SCORING system" (10). As características incluídas neste sistema de pontuação estão bem estabelecidas, já que cada uma delas já foi usada para distinguir massas benignas de malignas (26-31). O sistema ADNEXMR SCORING teve boas características discriminatórias com um AUROC de 0,981/0,964 tanto no conjunto de treinamento quanto no conjunto de validação (10). Uma validação externa preliminar foi realizada no conjunto de validação com 4 leitores externos que sugerem um alto desempenho de diagnóstico (AUROC 0,980, 0,954, 0,955, 0,973 para dois leitores seniores e dois juniores, respectivamente). Para esses quatro radiologistas subsequentes, as taxas de malignidade observadas foram inferiores a 2%, inferiores a 5%, entre 5% e 90% e superiores a 90% para ADNEXMR-SCORE 2, 3, 4 e 5, respectivamente. Portanto, essa classificação deve ser facilmente adotada por radiologistas em imagens pélvicas para melhorar a padronização dos laudos. Finalmente, o sistema ADNEXMR SCORING deve influenciar o gerenciamento da massa pélvica. Com uma pontuação de 4 ou 5, o sistema ADNEXMR SCORING prevê malignidade com 93,5% de sensibilidade (58/62) e 96,6% de especificidade (258/267). Assim, o risco de malignidade é alto e o paciente deve ser encaminhado a um centro oncológico para procedimento cirúrgico adequado na primeira tentativa. Com uma pontuação ≤ 3, o risco de malignidade é mínimo e o paciente pode se beneficiar de mais acompanhamento por imagem ou tratamento conservador, dependendo dos sintomas clínicos ou histórico de infertilidade. Inspirado na classificação BI-RADS para tumores de mama, o sistema de pontuação ADNEXMR é uma classificação simples e precisa de cinco categorias com precisão superior a 95%. O sistema de pontuação ADNEXMR inclui dados funcionais que permitem uma excelente caracterização do tecido, permitindo não perder nenhum câncer em caso de pontuação ≤ 3 em tumores menores que 6cm.

De fato, nossa hipótese é que o escore ADNEXMR que transmite a suspeita do radiologista ao clínico tem o objetivo potencial de melhorar o manejo do paciente, especialmente limitando o número de cirurgias inapropriadas. Até o momento, nenhuma pesquisa testa o impacto clínico de qualquer sistema de pontuação de RM para o tratamento de massas anexiais. Assim, esta pesquisa seria a primeira com a finalidade de homogeneizar práticas clínicas limitando procedimentos inapropriados que impactam na (1) morbidade e fertilidade (32,33), especialmente quando o paciente é submetido a cirurgia desnecessária para lesões benignas e (2) mortalidade quando o paciente não se submeta a uma cirurgia completa para câncer de ovário na primeira tentativa (34,35).

Caso o estudo demonstre a nossa hipótese, os resultados do estudo terão um impacto importante na prática clínica, ao aumentar a segurança dos doentes, associado a um possível impacto importante na fertilidade por evitar cirurgias desnecessárias, a par de poupanças significativas para os serviços de saúde . Além disso, esse escore pode ajudar o médico a planejar a cirurgia de acordo e encaminhar pacientes para um centro especializado em câncer terciário em caso de câncer de ovário para um melhor prognóstico.

Resumo dos benefícios e riscos conhecidos e previsíveis para os participantes da pesquisa O grupo de controle passa por tratamento padrão e, portanto, não há risco ou benefício associado a este grupo. O grupo de intervenção passará por RM, que pode ou não ter sido o tratamento padrão em cada caso. Não há riscos significativos associados ao exame de RM, exceto o pequeno desconforto ou inconveniência de se submeter ao exame. É altamente improvável que a categorização no grupo de pontuação AdnexMR seja um risco para o paciente, pois isso foi validado em uma grande coorte retrospectiva de pacientes (10). No entanto, existe um possível risco se um paciente com câncer for classificado incorretamente como pontuação 3 e não puder ser submetido à cirurgia citorredutora oncológica como tratamento inicial. Esse risco teórico existe, mas é muito baixo porque nenhum câncer invasivo foi classificado como pontuação 3 na grande coorte (n= 497) publicada anteriormente (10).

Objetivo primário Comparar a taxa de cirurgia inapropriada que ocorre quando os pacientes são tratados de acordo com a estratégia terapêutica baseada no sistema ADNEXMR SCORING com a estratégia terapêutica realizada na rotina clínica de acordo com as diretrizes da European Society of Medical Oncology (11) (i.e. ultrassonografia, imagem CA125 +/-RM).

Padrão de referência: cirúrgico com histologia / acompanhamento clínico e de imagem aos 24 meses.

Objetivos secundários Comparar a estratégia terapêutica de rotina e a estratégia terapêutica baseada no sistema ADNEXMR SCORING.

a) Sobre a morbimortalidade terapêutica No diagnóstico tardio do câncer de ovário.

Descrição da metodologia de pesquisa Plano experimental Um estudo diagnóstico randomizado multicêntrico prospectivo. Em D0, após consentimento informado por escrito, os pacientes serão randomizados em um dos dois grupos (grupo de intervenção ou grupo de controle).

No grupo de intervenção, os pacientes serão submetidos a uma ressonância magnética pélvica (1,5T ou 3T) realizada rotineiramente, incluindo sequências morfológicas (T2, T1 com e sem supressão de gordura e T1 após injeção dinâmica de gadolínio) e sequências funcionais (perfusão e difusão sequências). Prospectivamente, um radiologista sênior analisa os diferentes critérios de RM para caracterizar massas anexiais. O leitor classificará a massa usando o sistema ADNEXMR SCORING e o paciente será gerenciado de acordo com a pontuação. No grupo controle, a massa anexial complexa será manejada de acordo com a estratégia padrão e plano de tratamento rotineiramente utilizado pela equipe multidisciplinar. Serão registrados dados clínicos, biológicos, ultrassonográficos e/ou de RM e o tipo de tratamento. Se for necessária uma cirurgia, o procedimento cirúrgico será realizado dentro de dois meses após o diagnóstico por imagem inicial (conforme recomendado rotineiramente).

Em M6 e M12, será feito o acompanhamento. Se a lesão tiver aumentado ou alterado com critérios suspeitos, a cirurgia será realizada conforme recomendado de rotina em ambos os grupos.

Em M24, o estado das massas anexiais será registrado pelo acompanhamento clínico e de imagem. Esta visita marca o fim do estudo para o paciente.

A duração total do estudo é de 56 meses, com 32 meses para inclusão de pacientes.

Número de centros participantes 9 hospitais (17 centros). Identificação dos sujeitos

Para esta pesquisa, os sujeitos serão identificados da seguinte forma:

Número do centro (3 posições numéricas) - Número de ordem de seleção da pessoa no centro (4 posições numéricas) - inicial do sobrenome - inicial do nome Esta referência é única e será mantida durante todo o período da pesquisa.

Randomização

A lista centralizada de randomização bloqueada será elaborada pela Unidade de Pesquisa Clínica (URC-EST). Os investigadores de cada hospital obterão a alocação da estratégia randomizada usando a Internet (CleanWeb, Telemedecin Technologies, S.A.S). A randomização será estratificada em hospitais.

Procedimentos D0: O ginecologista oncologista ou radiologista solicitará que a paciente seja incluída neste estudo. Após consentimento informado por escrito, os pacientes serão randomizados em um dos dois grupos (grupo de intervenção ou grupo de controle) No grupo de intervenção: os pacientes serão submetidos a uma ressonância magnética pélvica em um atraso máximo de um mês após a inclusão (1,5T ou 3T), conforme realizado rotineiramente , incluindo sequências morfológicas (T2, T1 com e sem supressão de gordura e T1 após injeção dinâmica de gadolínio) e sequências funcionais (sequências ponderadas por perfusão e difusão). Prospectivamente, um radiologista sênior) analisa os diferentes critérios de RM para caracterizar massas anexiais. O leitor classificará a massa usando o sistema ADNEXMR SCORING e o paciente será gerenciado de acordo com a pontuação, que será fornecida no relatório de RM e fornecida ao paciente pelo médico em um atraso de 15 dias após a imagem de RM.

Para massas menores que 4cm: Pontuação ≤3: Acompanhamento / Pontuação = 4: Cirurgia diagnóstica / Pontuação 5 = Citorredução oncológica Para massas entre 4 e 6 cm: Pontuação ≤3: Nenhuma cirurgia exceto para suspeita de cistos dermóides e endometriomas / Pontuação = 4: Cirurgia diagnóstica / Pontuação 5 = Citorredução oncológica Para massas maiores que 6 cm: Pontuação ≤2: Nenhuma cirurgia exceto para cistos dermóides e endometriomas / Pontuação 3 e 4: Cirurgia diagnóstica / Pontuação 5: Citorredução oncológica. Para massa extra-anexial: Pontuação = 1 (porém deve ser tratado de acordo com a conclusão do radiologista).

No grupo controle, a massa anexial complexa será manejada de acordo com a estratégia padrão e plano de tratamento rotineiramente utilizado pela equipe multidisciplinar.

• Para suspeita de endometriomas ou cistos dermóides menores que 4 cm ou cistos funcionais: Acompanhamento
• Para suspeita de malignidade invasiva: citorredução oncológica
• Para todas as outras lesões: cirurgia diagnóstica

Serão registrados dados clínicos, biológicos, ultrassonográficos +/- RM e o tipo de tratamento.

Entre M1 e M2: para ambos, se houver necessidade de cirurgia, será realizado procedimento cirúrgico com análise anatomopatológica em até dois meses após o diagnóstico por imagem inicial (conforme recomendado de rotina). Se uma citorredução oncológica for decidida, o estadiamento pré-operatório por imagem será realizado conforme recomendado rotineiramente.

Visita de acompanhamento (M6 +/- 15D e M12 +/- 15 dias)

M6 e M12 (+/- 15 dias): Será feito acompanhamento clínico e de imagem, a escolha da imagem fica a critério do clínico.

Caso a lesão tenha aumentado ou alterado com critérios suspeitos, a cirurgia com análise patológica será realizada conforme recomendado de rotina em ambos os grupos.

Visita de fim de pesquisa (M24 +/- 15 dias)

M24 (+/- 15 dias): O status da massa anexial será registrado pelo acompanhamento clínico e de imagem e uma entrevista por telefone será feita se a paciente não comparecer à consulta M24. Este acompanhamento de imagem marca o fim do estudo para todos os pacientes restantes

Duração prevista da participação e descrição da cronologia e duração da pesquisa.

Duração total do estudo: 56 meses Duração do recrutamento: 32 meses Duração da participação para cada paciente: 24 meses