Sistema di punteggio ADNEXMR: impatto di un sistema di punteggio RM sulla strategia terapeutica delle masse annessiali pelviche (ASCORDIA01)

Contesto e razionalità Il carcinoma ovarico è la quinta causa di morte tra le malattie neoplastiche nelle donne nei paesi sviluppati (1). Il tasso di sopravvivenza a 5 anni è del 90% per i pazienti allo stadio I della malattia alla diagnosi, ma solo il 2% viene diagnosticato a questo stadio a causa della natura non specifica o della totale assenza di sintomi nella fase iniziale della malattia (12). Il tasso di sopravvivenza dipende fortemente dalla resezione chirurgica completa durante il primo intervento chirurgico con un tasso di sopravvivenza a 5 anni di circa il 20% per i tumori in stadio III resecati in modo incompleto (2). Pertanto, la strategia di diagnosi preoperatoria deve essere migliorata. Quattro studi randomizzati multicentrici (3-6) hanno evidenziato la mancanza di specificità della strategia diagnostica classica consistente nella combinazione della misurazione del CA125 e dell'ecografia transvaginale (TVS) per rilevare e caratterizzare le masse annessiali. Nello studio PCLO, 30 pazienti sono stati sottoposti a intervento chirurgico per ogni cancro diagnosticato (3). Secondo uno studio multicentrico condotto in Francia (9), la chirurgia è principalmente indicata sulla dimensione del tumore e sui dati ecografici e si riscontra infine un alto tasso di benignità alla patologia (83,3%) come precedentemente dimostrato (13). Studi recenti hanno dimostrato che interventi inappropriati nelle donne con lesioni annessiali benigne portano a morbilità e mortalità significative. Nello studio PCLO, tra le 1080 donne con risultati falsi positivi (cioè lesioni benigne) sottoposte a intervento chirurgico, 163 (15%) hanno avuto almeno una complicanza grave (3). Tutte le donne hanno rischi operatori e anestetici, che sono aumentati nelle donne in menopausa che soffrono di diabete di alta pressione sanguigna (8). Inoltre, nelle donne in pre-menopausa, la fertilità è solitamente un problema principale e l'impatto negativo della chirurgia è ben noto. Esistono due procedure chirurgiche per la gestione delle masse annessiali. Quella più conservativa, la laparoscopia che è diventata il gold standard nel trattamento dei tumori annessiali benigni e la laparotomia che rimane lo standard nel trattamento dei tumori maligni. Tuttavia, anche la laparoscopia può indurre gravi aderenze e danni inutili al tessuto ovarico (14). Secondo Huchon et al., l'alto tasso di procedure inappropriate non è stato osservato solo per i tumori benigni ma anche per i tumori maligni borderline e invasivi con stadiazione incompleta rispettivamente nel 16% e nel 50%, che è il principale fattore prognostico del carcinoma ovarico (9) . Procedure chirurgiche inadeguate possono peggiorare la prognosi a causa della mancata ispezione completa della cavità peritoneale, della morcellazione del tumore o della rottura cistica, specialmente per i chirurghi senza una minore esperienza in questo campo. Bristow et al. dimostrato che entrambi gli ospedali a basso volume (HR 1,08, IC 95% 1,01-1,16) e medici a basso volume (HR 1,18, IC 95% 1,09-1,28) erano associati a una ridotta sopravvivenza malattia-specifica (7). Pertanto, la diagnosi preoperatoria è fondamentale per indirizzare i pazienti a un ginecologo oncologo in un centro oncologico terziario specializzato se vi è il sospetto di cancro ovarico.

Un approccio alternativo basato sull'evidenza alla diagnosi prechirurgica dei tumori annessiali consiste nell'utilizzare il modello di regressione logistica (LR2) o Simple Rules sviluppato dal gruppo International Ovarian Tumor Analysis (IOTA), come dimostrato da una recente meta-analisi aggiornata. Indipendentemente dal metodo utilizzato, esiste un gruppo di tumori che rimane difficile da classificare dopo TVS. Il gruppo International Ovarian Tumor Analysis (IOTA) e altri team stimano al 25% la percentuale di masse annessiali che rimane indeterminata e dove è evidente che accurati test di secondo stadio sarebbero utili in questo gruppo di masse (15,16). In questo contesto, l'imaging RM si è dimostrato la tecnica di imaging di seconda linea più accurata (17) e l'intervento più conveniente per masse ecograficamente indeterminate (16): in primo luogo, il rischio di malignità per queste masse è basso (inferiore a 20 % di malignità), in particolare nelle donne in premenopausa. In secondo luogo, eliminando la necessità del follow-up ecografico, la RM offre la possibilità di una diagnosi precoce del cancro in quella minoranza di donne con masse maligne (17,18). In letteratura, l'accuratezza della risonanza magnetica per distinguere le masse annessiali maligne da quelle benigne indeterminate varia dall'83% al 93% (18-20), rispetto al 63%-80% con l'ecografia (21,22). Recentemente, le tecniche di imaging funzionale che aggiungono nuovi criteri (23) alla risonanza magnetica convenzionale migliorano l'interpretazione, la riproducibilità e la caratterizzazione delle masse annessiali indeterminate, ottenendo un'accuratezza superiore al 95,3% (19,24,25). la rilevanza dell'imaging RM per caratterizzare le masse annessiali probabilmente a causa dell'assenza di standardizzazione del referto RM. In questo modo, solo il 25% dei chirurghi ha eseguito l'imaging RM prima dell'intervento chirurgico, spiegando l'elevata incidenza di diagnosi errate preoperatorie (9).

Nel 2013 è stato sviluppato il primo sistema di punteggio RM per le masse annessiali denominato "ADNEXMR SCORING system" (10). Le caratteristiche incluse in questo sistema di punteggio sono ben consolidate, in quanto ognuna è stata precedentemente utilizzata per distinguere le masse benigne da quelle maligne (26-31). Il sistema ADNEXMR SCORING aveva buone caratteristiche discriminatorie con un AUROC di 0,981/0,964 sia nel set di addestramento che in quello di convalida (10). Una convalida esterna preliminare è stata eseguita sul set di convalida con 4 lettori esterni che suggeriscono un'elevata performance diagnostica (AUROC 0,980, 0,954, 0,955, 0,973 rispettivamente per due lettori senior e due lettori junior). Per questi quattro successivi radiologi, i tassi di malignità osservati erano rispettivamente inferiori al 2%, inferiori al 5%, tra il 5% e il 90% e superiori al 90% per ADNEXMR-SCORE 2, 3, 4 e 5. Pertanto, questa classificazione dovrebbe essere facilmente adottata dai radiologi nell'imaging pelvico per migliorare la standardizzazione dei referti. Infine, il sistema ADNEXMR SCORING dovrebbe influenzare la gestione della massa pelvica. Con un punteggio 4 o 5, il sistema ADNEXMR SCORING prevede la malignità con il 93,5% di sensibilità (58/62) e il 96,6% di specificità (258/267). Pertanto, il rischio di malignità è elevato e il paziente deve essere indirizzato a un centro oncologico per sottoporsi a un'adeguata procedura chirurgica al primo tentativo. Con un punteggio ≤ 3, il rischio di malignità è minimo e il paziente può beneficiare di un maggiore follow-up di imaging o di un trattamento conservativo a seconda dei sintomi clinici o della storia di infertilità. Ispirato alla classificazione BI-RADS per i tumori al seno, il sistema di punteggio ADNEXMR è una classificazione a cinque categorie semplice e accurata con un'accuratezza superiore al 95%. Il sistema di punteggio ADNEXMR include dati funzionali che consentono un'eccellente caratterizzazione dei tessuti consentendo di non perdere alcun tumore in caso di punteggio ≤ 3 nei tumori inferiori a 6 cm.

In effetti, la nostra ipotesi è che il punteggio ADNEXMR che trasmette il sospetto del radiologo al medico abbia il potenziale scopo di migliorare la gestione del paziente, in particolare limitando il numero di interventi chirurgici inappropriati. Ad oggi, nessuna ricerca testa l'impatto clinico di alcun sistema di punteggio RM per la gestione delle masse annessiali. Pertanto, questa ricerca sarebbe la prima con la finalità di omogeneizzare le pratiche cliniche limitando le procedure inappropriate che hanno un impatto su (1) morbilità e fertilità (32,33), specialmente quando il paziente non è necessario sottoporsi a intervento chirurgico per lesioni benigne e (2) mortalità quando il paziente non sottoporsi a un intervento chirurgico completo per carcinoma ovarico al primo tentativo (34,35).

Se lo studio dimostrerà la nostra ipotesi, i risultati dello studio avranno un impatto importante sulla pratica clinica, aumentando la sicurezza dei pazienti, associata a un possibile impatto maggiore sulla fertilità dovuto all'evitare interventi chirurgici non necessari, insieme a risparmi significativi per i servizi sanitari . Inoltre, questo punteggio potrebbe aiutare il medico a pianificare l'intervento chirurgico di conseguenza e indirizzare i pazienti a un centro specializzato per il cancro terziario in caso di carcinoma ovarico per una prognosi migliore.

Riepilogo dei benefici e dei rischi noti e prevedibili per i partecipanti alla ricerca Il gruppo di controllo è sottoposto a trattamento standard di cura e pertanto non vi è alcun rischio o beneficio associato in questo gruppo. Il gruppo di intervento sarà sottoposto a MR, che può o meno essere stato lo standard di cura in ciascun caso. Non ci sono rischi significativi associati alla scansione RM a parte il disagio o l'inconveniente minore di sottoporsi alla scansione. È altamente improbabile che la categorizzazione nel gruppo di punteggio AdnexMR rappresenti un rischio per il paziente in quanto ciò è stato convalidato in un'ampia coorte retrospettiva di pazienti (10). Tuttavia, esiste un possibile rischio se un paziente con un cancro viene erroneamente classificato come punteggio 3 e non può sottoporsi a chirurgia citoriduttiva oncologica come trattamento iniziale. Questo rischio teorico esiste ma è molto basso perché nessun tumore invasivo è stato classificato come punteggio 3 nell'ampia coorte (n= 497) precedentemente pubblicata (10).

Obiettivo primario Confrontare il tasso di interventi chirurgici inappropriati che si verificano quando i pazienti sono gestiti secondo la strategia terapeutica basata sul sistema ADNEXMR SCORING con la strategia terapeutica eseguita nella routine clinica secondo le linee guida della Società Europea di Oncologia Medica (11) (es. ecografia, imaging CA125 +/-RM).

Standard di riferimento: follow-up chirurgico con istologia/clinico e imaging a 24 mesi.

Obiettivi secondari Confrontare la strategia terapeutica di routine e la strategia terapeutica basata sul sistema ADNEXMR SCORING.

a) Sulla morbilità e mortalità terapeutica Sulla diagnosi ritardata di carcinoma ovarico.

Descrizione della metodologia di ricerca Piano sperimentale Uno studio diagnostico prospettico multicentrico randomizzato. Al D0, dopo il consenso scritto informato, i pazienti saranno randomizzati in uno dei due gruppi (gruppo di intervento o gruppo di controllo).

Nel gruppo di intervento, i pazienti saranno sottoposti a imaging RM pelvico (1,5 T o 3 T) come di routine, incluse sequenze morfologiche (T2, T1 con e senza soppressione del grasso e T1 dopo iniezione dinamica di gadolinio) e sequenze funzionali (perfusione e pesate in diffusione sequenze). Prospetticamente, un radiologo senior analizza i diversi criteri MR per caratterizzare le masse annessiali. Il lettore classificherà la massa utilizzando il sistema ADNEXMR SCORING e il paziente sarà gestito in base al punteggio. Nel gruppo di controllo, la massa annessiale complessa sarà gestita secondo la strategia standard e il piano di trattamento abitualmente utilizzato dal team multidisciplinare. Verranno registrati i dati clinici, biologici, ecografici e/o RM e il tipo di trattamento. Se è necessario un intervento chirurgico, la procedura chirurgica verrà eseguita entro i due mesi successivi all'imaging diagnostico iniziale (come raccomandato di routine).

A M6 e M12 verrà eseguito il follow-up. Se la lesione è aumentata o cambiata con criteri sospetti, verrà eseguito un intervento chirurgico come raccomandato di routine in entrambi i gruppi.

A M24, lo stato delle masse annessiali sarà registrato dal follow-up clinico e di imaging. Questa visita segna la fine dello studio per il paziente.

La durata totale dello studio è di 56 mesi con 32 mesi per l'inclusione dei pazienti.

Numero di centri partecipanti 9 ospedali (17 centri). Identificazione dei soggetti

Per questa ricerca i soggetti saranno individuati come segue:

N° centro (3 posizioni numeriche) - N° ordine di selezione della persona al centro (4 posizioni numeriche) - iniziale cognome - iniziale nome Tale riferimento è univoco e verrà conservato per tutto il periodo di ricerca.

Randomizzazione

L'elenco centralizzato di randomizzazione bloccata sarà preparato dall'Unità di ricerca clinica (URC-EST). Gli investigatori di ciascun ospedale otterranno l'allocazione della strategia randomizzata utilizzando Internet (CleanWeb, Telemedecin Technologies, S.A.S). La randomizzazione sarà stratificata sugli ospedali.

Procedure D0: Il ginecologo oncologo o il radiologo chiederanno alla paziente di essere inclusa in questo studio. A seguito del consenso informato scritto, i pazienti saranno randomizzati in uno dei due gruppi (gruppo di intervento o gruppo di controllo) Nel gruppo di intervento: i pazienti saranno sottoposti a imaging RM pelvico in un ritardo massimo di un mese dopo l'inclusione (1,5 T o 3 T) come eseguito di routine , comprese le sequenze morfologiche (T2, T1 con e senza soppressione del grasso e T1 dopo l'iniezione dinamica di gadolinio) e le sequenze funzionali (perfusione e sequenze pesate in diffusione). Prospetticamente, un radiologo senior) analizza i diversi criteri MR per caratterizzare le masse annessiali. Il lettore classificherà la massa utilizzando il sistema ADNEXMR SCORING e il paziente sarà gestito in base al punteggio, che verrà fornito nel rapporto RM e consegnato al paziente dal medico in un ritardo di 15 giorni dopo l'imaging RM.

Per masse inferiori a 4 cm: Punteggio ≤3: Follow up / Punteggio = 4: Chirurgia diagnostica / Punteggio 5 = Citoriduzione oncologica Per masse tra 4 e 6 cm: Punteggio ≤3: Nessun intervento chirurgico se non per sospetto di cisti dermoide ed endometriomi / Punteggio = 4: Chirurgia diagnostica / Punteggio 5 = Citoriduzione oncologica Per masse superiori a 6 cm: Punteggio ≤2: Nessun intervento chirurgico ad eccezione di cisti dermoidi ed endometriomi / Punteggio 3 e 4: Chirurgia diagnostica / Punteggio 5: Citoriduzione oncologica. Per massa extra-annessiale: Punteggio = 1 (comunque deve essere trattato secondo la conclusione del radiologo).

Nel gruppo di controllo, la massa annessiale complessa sarà gestita secondo la strategia standard e il piano di trattamento abitualmente utilizzato dal team multidisciplinare.

• Per sospetti endometriomi o cisti dermoidi inferiori a 4 cm o cisti funzionali: follow-up
• Per sospetta neoplasia invasiva: citoriduzione oncologica
• Per tutte le altre lesioni: Chirurgia diagnostica

Verranno registrati i dati clinici, biologici, ecografici +/- RM e il tipo di trattamento.

Tra M1 e M2: per entrambi, se è necessario un intervento chirurgico, la procedura chirurgica con analisi patologica verrà eseguita entro i due mesi successivi alla diagnostica per immagini iniziale (come raccomandato di routine). Se viene decisa una citoriduzione oncologica, verrà eseguita la stadiazione di imaging preoperatoria come raccomandato di routine.

Visita di follow-up (M6 +/- 15D e M12 +/- 15 giorni)

M6 e M12 (+/- 15 giorni): verrà eseguito il follow-up clinico e di imaging, la scelta dell'imaging è sotto l'apprezzamento del medico.

Se la lesione è aumentata o modificata con criteri sospetti, verrà eseguito un intervento chirurgico con analisi patologica come raccomandato di routine in entrambi i gruppi.

Fine della visita di ricerca (M24 +/- 15 giorni)

M24 (+/- 15 giorni): lo stato della massa annessiale verrà registrato dal follow-up clinico e di imaging e verrà effettuato un colloquio telefonico se il paziente non viene alla sua visita M24. Questo follow-up di imaging segna la fine dello studio per tutti i restanti pazienti

Durata prevista della partecipazione e descrizione della cronologia e della durata della ricerca.

Durata totale dello studio: 56 mesi Durata del reclutamento: 32 mesi Durata della partecipazione per ciascun paziente: 24 mesi