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Disulfirame/cuivre avec radiothérapie concomitante et témozolomide chez les patients atteints d'un glioblastome nouvellement diagnostiqué

9 avril 2025 mis à jour par: Washington University School of Medicine

Une étude de phase I/II d'escalade de dose et d'expansion de dose de disulfirame/cuivre avec radiothérapie concomitante et témozolomide chez des patients atteints d'un glioblastome nouvellement diagnostiqué

L'étude de phase I/II proposée sur le disulfirame (DSF) pour les patients présumés atteints de glioblastome multiforme (GBM) basée sur l'imagerie par résonance magnétique (IRM) ou la biopsie, y compris l'administration avant la chirurgie et pendant la chimioradiothérapie adjuvante. Les patients seront traités avec 3 jours de DSF/cuivre (Cu) préopératoire avant leur chirurgie (ou biopsie), qui seront suivis par la collecte d'échantillons tumoraux pendant la chirurgie pour l'analyse de l'absorption du médicament. Après la chirurgie, les patients recevront une radiothérapie standard (RT) et du témozolomide (TMZ) avec l'ajout simultané de DSF/Cu.

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

35

Phase

  • Phase 2
  • La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • États-Unis
    • Missouri
      • Saint Louis, Missouri, États-Unis, 63110
        • Washington University School of Medicine

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans et plus (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

La description

Critère d'intégration:

  • Diagnostic du GBM ou de ses variantes histologiques (WHO grade IV). Les patients qui participent à l'étude pharmacocinétique préopératoire facultative peuvent avoir présumé un GBM sur la base des résultats cliniques/radiologiques. Cependant, le patient doit avoir un GBM confirmé histologiquement avant de continuer à recevoir du DSF avec une RT/TMZ concomitante.
  • Cohorte d'expansion : doit avoir un diagnostic de GBM (ou de ses variantes histologiques) avec des mutations IDH, BRAF ou NF1. La confirmation de ces mutations peut se faire soit par immunohistochimie, soit par séquençage de nouvelle génération
  • Au moins 18 ans.
  • Statut de performance de Karnofsky (KPS) d'au moins 60 %
  • Pour les patients qui participeront à l'étude pharmacocinétique préopératoire facultative du DSF, ils doivent être éligibles pour une résection chirurgicale pour laquelle au moins 0,2 cm3 ou environ 200 mg de tumeur seront retirés en plus de l'échantillon de tumeur requis pour l'évaluation pathologique. Les patients inscrits après avoir subi une résection chirurgicale ou une biopsie avec un GBM confirmé histologiquement ne sont pas tenus de respecter ce point d'inclusion.
  • Éligible et prévoyant de recevoir une RT fractionnée standard avec TMZ simultané.
  • Disposé à rester abstinent de consommer de l'alcool pendant le DSF.
  • Disposé à reporter la chirurgie définitive d'une semaine tout en prenant du DSF et du Cu. Les patients qui ont refusé l'étude pharmacocinétique préopératoire facultative ou qui se sont inscrits après avoir subi une résection chirurgicale ou une biopsie avec un GBM confirmé histologiquement ne sont pas tenus d'atteindre ce point d'inclusion.

  • Répond aux critères de laboratoire suivants :

    • Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1 500/mcL
    • Plaquettes ≥ 100 000/mcL
    • Hémoglobine > 10,0 g/dL (transfusion et/ou ASE autorisés)
    • Bilirubine totale ≤ 2x limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN)
    • AST et ALT < 3 x LSN
    • Créatinine sérique < 1,5 x LSN ou clairance de la créatinine > 50 mL/min (par Cockcroft-Gault)
  • Les femmes en âge de procréer (définies comme une femme non ménopausée ou stérilisée chirurgicalement) doivent être disposées à utiliser une méthode de contraception acceptable (c.-à-d. contraceptif hormonal, dispositif intra-utérin, diaphragme avec spermicide, préservatif avec spermicide, ) pour la durée de l'étude. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte pendant sa participation à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.
  • Capable de prendre des médicaments par voie orale.
  • Capable de comprendre et disposé à signer un document de consentement éclairé écrit approuvé par la CISR (représentant légalement autorisé autorisé).

Critère d'exclusion:

  • Réception de tout autre agent expérimental dans les 14 jours précédant le traitement à l'étude
  • Inscrit à un autre essai clinique testant une nouvelle thérapie ou un nouveau médicament.
  • Antécédents de réaction allergique au DSF ou au Cu.
  • Le traitement avec les médicaments suivants est contre-indiqué avec DSF lorsqu'il est pris dans les 7 jours précédant la première dose de DSF + Cu : métronidazole, isoniazide, dronabinol, carbocistéine, lopinavir, paraldéhyde, ritonavir, sertaline, tindazole, tixanidine, atazanavir. (Remarque : les médicaments suivants ne sont pas contre-indiqués, mais doivent être mis en garde s'ils sont pris en même temps que le DSF : warfarine, phénytoïne, théophylline, chlorzoxazone, chlordiazépoxide, diazépam. Si le patient prend de la warfarine, l'INR doit être étroitement surveillé. Si le patient doit rester sous phénytoïne, sa concentration sérique et sa réponse doivent être étroitement surveillées.
  • Maladie hépatique, cardiovasculaire ou cérébrovasculaire active ou grave, y compris infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant l'inscription, insuffisance cardiaque de classe III ou IV de la New York Heart Association (NYHA), angor non contrôlé, arythmies ventriculaires graves non contrôlées ou preuve électrocardiographique d'ischémie aiguë ou anomalies du système de conduction actif.
  • Antécédents de trouble convulsif idiopathique, de psychose ou de schizophrénie.
  • Antécédents de maladie de Wilson ou membre de la famille atteint de la maladie de Wilson.
  • Antécédents d'hémochromatose ou membre de la famille atteint d'hémochromatose.
  • Les femmes enceintes et allaitantes seront exclues en raison de l'effet tératogène connu de la RT et de l'effet inconnu du TMZ et du DSF sur le développement fœtal. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif dans les 14 jours suivant le début du traitement.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: Non randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation séquentielle
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Disulfiram, cuivre, chirurgie, radiothérapie, témozolomide (escalade de dose - Dose niveau 2)
  • Disulfiram (DSF) Niveau de dose 2 = 250 mg.
  • DSF / cuivre préopératoire (Cu) x 3 jours (facultatif)
  • Chirurgie effectuée par soins cliniques de routine.
  • Après la chirurgie, une évaluation pour confirmer le diagnostic pathologique final en tant que GBM (sinon le patient ne continuera pas la 2ème partie de l'étude).
  • Radiothérapie (RT) 4 à 6 semaines après la chirurgie à 60 Gy dans 30 fractions quotidiennes.
  • Témozolomide (TMZ) du jour 1 de RT au dernier jour de RT à une dose orale quotidienne pendant un maximum de 49 jours selon les soins cliniques standard.
  • DSF quotidien et CU trois fois par jour pendant la chimioradiothérapie selon la dose préopératoire.
  • 4-6 semaines après la fin de la chimioradiothérapie, la TMZ adjuvante peut être administrée pendant 6 cycles. TMZ les jours 1 à 5 de chaque cycle de 28 jours. Le DSF quotidien de 500 mg se poursuivra avec une TMZ adjuvante jusqu'à 6 cycles.
Médicament: Témozolomide
Autres noms:
  • Témodar®
Procédure: Opération
Radiation: Radiation
Médicament: Disulfirame
Autres noms:
  • FSN
  • Antabuse®
Médicament: Gluconate de Cuivre
Autres noms:
  • Le cuivre
  • Cu
Expérimental: Disulfiram, cuivre, chirurgie, radiothérapie, témozolomide (escalade de dose - niveau de dose 3)
  • Disulfiram (DSF) Niveau de dose 3 = 375 mg.
  • DSF / cuivre préopératoire (Cu) x 3 jours (facultatif)
  • Chirurgie effectuée par soins cliniques de routine.
  • Après la chirurgie, une évaluation pour confirmer le diagnostic pathologique final en tant que GBM (sinon le patient ne continuera pas la 2ème partie de l'étude).
  • Radiothérapie (RT) 4 à 6 semaines après la chirurgie à 60 Gy dans 30 fractions quotidiennes.
  • Témozolomide (TMZ) du jour 1 de RT au dernier jour de RT à une dose orale quotidienne pendant un maximum de 49 jours selon les soins cliniques standard.
  • DSF quotidien et CU trois fois par jour pendant la chimioradiothérapie selon la dose préopératoire.
  • 4-6 semaines après la fin de la chimioradiothérapie, la TMZ adjuvante peut être administrée pendant 6 cycles. TMZ les jours 1 à 5 de chaque cycle de 28 jours. Le DSF quotidien de 500 mg se poursuivra avec une TMZ adjuvante jusqu'à 6 cycles.
Médicament: Témozolomide
Autres noms:
  • Témodar®
Procédure: Opération
Radiation: Radiation
Médicament: Disulfirame
Autres noms:
  • FSN
  • Antabuse®
Médicament: Gluconate de Cuivre
Autres noms:
  • Le cuivre
  • Cu
Expérimental: Disulfiram, cuivre, chirurgie, radiothérapie, témozolomide (dose-expansion)
  • Chirurgie effectuée par soins cliniques de routine.
  • Radiothérapie (RT) 4 à 6 semaines après la chirurgie à 60 Gy dans 30 fractions quotidiennes.
  • Témozolomide (TMZ) du jour 1 de RT au dernier jour de RT à une dose orale quotidienne pendant un maximum de 49 jours selon les soins cliniques standard.
  • Disulfiram (DSF) quotidiennement (250 mg) et cuivre (Cu) trois fois par jour pendant la chimioradiothérapie.
  • 4-6 semaines après la fin de la chimioradiothérapie, la TMZ adjuvante peut être administrée pendant 6 cycles. TMZ les jours 1 à 5 de chaque cycle de 28 jours. Le DSF quotidien de 500 mg se poursuivra avec une TMZ adjuvante jusqu'à 6 cycles.
  • Si un patient développe une tumeur récurrente pendant le suivi et prévoit de subir une autre résection, il peut opter pour une étude DSF préopératoire facultative avant la chirurgie de récupération.
Médicament: Témozolomide
Autres noms:
  • Témodar®
Procédure: Opération
Radiation: Radiation
Médicament: Disulfirame
Autres noms:
  • FSN
  • Antabuse®
Médicament: Gluconate de Cuivre
Autres noms:
  • Le cuivre
  • Cu

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Dose maximale tolérée (MTD) de DSF (phase d'escalade de dose uniquement)
Délai: Estimé à 2 ans et 28 semaines
  • La dose maximale tolérée (MTD) du DSF est définie comme le niveau de dose à laquelle 20% de la cohorte éprouve une toxicité limitant la dose (DLT) dans les 18 semaines à compter du début de RT (ou 12 semaines à compter de la fin de RT s'il y a un retard dans RT). Le MTD est évalué à partir de la première dose de DSF en combinaison avec TMZ et RT; Les patients ne seront pas évalués pour le DLT pendant la période pré-chirurgicale lorsqu'ils reçoivent les doses d'entrée de DSF.
  • Un DLT est défini comme un événement indésirable cliniquement significatif ou une valeur de laboratoire anormale évaluée comme sans rapport avec la progression de la maladie, la maladie intercurrente ou les médicaments concomitants / TMZ qui se produisent dans les 18 semaines suivant la première dose de DSF avec RT + TMZ (correspondant à environ 6 semaines pendant RT et 12 semaines après RT)
Estimé à 2 ans et 28 semaines
Estimation de Kaplan-Meier de la survie globale (phase de dose-expansion uniquement)
Délai: 1 an
1 an
Estimation de Kaplan-Meier de la survie globale (phase de dose-expansion uniquement)
Délai: 2 ans
2 ans
Estimation de Kaplan-Meier de la survie globale (phase de dose-expansion uniquement)
Délai: 3 ans
3 ans
Survie globale moyenne (phase de dose-expansion uniquement)
Délai: Grâce à la fin du suivi (jusqu'à 5 ans)
Grâce à la fin du suivi (jusqu'à 5 ans)

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Toxicité du DSF lorsqu'il est donné simultanément avec la radiothérapie et le témozolomide mesurés par le grade et la fréquence des événements indésirables de grade 2 ou plus liés au DSF
Délai: Grâce à l'achèvement du traitement DSF (jusqu'à 38 semaines)
Les descriptions et les échelles de classement trouvées dans les critères de terminologie commune du NCI révisés pour les événements indésirables (CTCAE) version 4.0 seront utilisés pour tous les rapports de toxicité.
Grâce à l'achèvement du traitement DSF (jusqu'à 38 semaines)
Concentration intratumoraire et plasmatique de métabolite DSF (complexe ditiocarb-copper)
Délai: Au moment de la chirurgie (jour 4)
Sera déterminé à l'aide du spectromètre de masse
Au moment de la chirurgie (jour 4)
Survie sans progression (PFS)
Délai: Grâce à la fin du suivi (jusqu'à 5 ans)
Sera déterminé du premier jour de RT au moment de la progression ou de la mort tumorale, selon la première éventualité. La progression tumorale sera déterminée en utilisant les critères RANO.
Grâce à la fin du suivi (jusqu'à 5 ans)

Autres mesures de résultats

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Taux de pseudo-progression (PSP)
Délai: Grâce à la fin du suivi (jusqu'à 5 ans)
-Lepseudoprogression est définie comme une augmentation transitoire de la tumeur après la chimioradiothérapie qui se stabilise par la suite sans changement de thérapie
Grâce à la fin du suivi (jusqu'à 5 ans)
Études pharmacodynamiques sur le métabolisme du glutamate mesurées par la mesure des niveaux de glutamine dans le plasma et les tissus tumoraux
Délai: Semaine 6
Semaine 6
Études pharmacodynamiques sur le métabolisme du glutamate mesurées par la mesure des niveaux de glutamate dans le plasma et les tissus tumoraux
Délai: Semaine 6
Semaine 6
Temps de progression tumorale (TTP) (phase d'escalade de dose uniquement)
Délai: Grâce à la fin du suivi (jusqu'à 5 ans)

- Augmentation de 25% de la somme des produits des diamètres perpendiculaires de l'amélioration des lésions par rapport à la plus petite mesure tumorale obtenue soit au départ (si aucune diminution), soit la meilleure réponse, sur des doses stables ou croissantes de corticostéroïdes. L'augmentation absolue de n'importe quelle dimension doit être d'au moins 5 mm lors du calcul des produits

  • Augmentation significative de la lésion non améliorante T2 / Flair sur des doses stables ou croissantes de corticostéroïdes par rapport à la balayage de base ou à la meilleure réponse après le début de la thérapie non causée par des événements comorbides
  • Toute nouvelle lésion mesurable
  • Détérioration clinique claire non attribuable à d'autres causes en dehors de la tumeur (par ex. convulsions, effets indésirables des médicaments, complications de la thérapie, événements cérébrovasculaires, infection, etc.) ou changements de dose de corticostéroïdes
  • Défaut de retour pour l'évaluation à la suite du décès ou de la détérioration de l'état; ou une progression claire de la maladie non mesurable
Grâce à la fin du suivi (jusqu'à 5 ans)
Études pharmacodynamiques sur le métabolisme du glutamate mesurées par la mesure des niveaux d'aspartate dans le plasma et les tissus tumoraux
Délai: Semaine 6
Semaine 6
Études pharmacodynamiques sur le métabolisme du glutamate mesurées par la mesure des taux de glucose dans le plasma et les tissus tumoraux
Délai: Semaine 6
Semaine 6
Études pharmacodynamiques sur le métabolisme du glutamate mesurées par la mesure des niveaux de lactate dans le plasma et les tissus tumoraux
Délai: Semaine 6
Semaine 6

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Washington University School of Medicine

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Jiayi Huang, M.D., Washington University School of Medicine

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Liens utiles

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

15 juin 2016

Achèvement primaire (Réel)

12 mai 2024

Achèvement de l'étude (Réel)

12 mai 2024

Dates d'inscription aux études

Première soumission

9 mars 2016

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

16 mars 2016

Première publication (Estimé)

22 mars 2016

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

10 avril 2025

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

9 avril 2025

Dernière vérification

1 avril 2025

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • 201604115

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

NON

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Oui

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Oui

produit fabriqué et exporté des États-Unis.

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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