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Disulfiram/Kupfer mit gleichzeitiger Strahlentherapie und Temozolomid bei Patienten mit neu diagnostiziertem Glioblastom

9. April 2025 aktualisiert von: Washington University School of Medicine

Eine Phase-I/II-Studie zur Dosiseskalation und Dosiserweiterung von Disulfiram/Kupfer bei gleichzeitiger Strahlentherapie und Temozolomid bei Patienten mit neu diagnostiziertem Glioblastom

Die vorgeschlagene Phase-I/II-Studie mit Disulfiram (DSF) für Patienten mit Verdacht auf Glioblastoma multiforme (GBM) basierend auf Magnetresonanztomographie (MRT) oder Biopsie, einschließlich Verabreichung vor der Operation und während adjuvanter Radiochemotherapie. Die Patienten werden vor ihrer Operation (oder Biopsie) 3 Tage lang präoperativ mit DSF/Kupfer (Cu) behandelt, gefolgt von der Entnahme von Tumorproben während der Operation zur Analyse der Arzneimittelaufnahme. Nach der Operation erhalten die Patienten eine Standard-Strahlentherapie (RT) und Temozolomid (TMZ) mit gleichzeitigem Zusatz von DSF/Cu.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

35

Phase

  • Phase 2
  • Phase 1

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Vereinigte Staaten
    • Missouri
      • Saint Louis, Missouri, Vereinigte Staaten, 63110
        • Washington University School of Medicine

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre und älter (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • Diagnose von GBM oder seinen histologischen Varianten (WHO-Grad IV). Patienten, die an der optionalen präoperativen pharmakokinetischen Studie teilnehmen, haben aufgrund klinischer/radiologischer Befunde möglicherweise GBM vermutet. Der Patient muss jedoch ein histologisch bestätigtes GBM haben, bevor er weiterhin DSF mit gleichzeitiger RT/TMZ erhält.
  • Erweiterungskohorte: Muss eine Diagnose von GBM (oder seinen histologischen Varianten) mit IDH-, BRAF- oder NF1-Mutationen haben. Die Bestätigung dieser Mutationen kann entweder durch Immunhistochemie oder Sequenzierung der nächsten Generation erfolgen
  • Mindestens 18 Jahre alt.
  • Karnofsky-Leistungsstatus (KPS) von mindestens 60 %
  • Patienten, die an der optionalen präoperativen DSF-Pharmakokinetikstudie teilnehmen, sollten für eine chirurgische Resektion in Frage kommen, bei der mindestens 0,2 Kubikzentimeter oder ungefähr 200 mg des Tumors entfernt werden, zusätzlich zu den für die pathologische Beurteilung erforderlichen Tumorproben. Patienten, die nach einer chirurgischen Resektion oder Biopsie mit histologisch bestätigtem GBM aufgenommen wurden, müssen diesen Aufnahmepunkt nicht erfüllen.
  • Berechtigt für und Planung des Erhalts von standardmäßiger fraktionierter RT mit gleichzeitiger TMZ.
  • Bereit, während der DSF auf Alkohol zu verzichten.
  • Bereit, die endgültige Operation während der Einnahme von DSF und Cu um eine Woche aufzuschieben. Patienten, die die optionale präoperative pharmakokinetische Studie abgelehnt oder sich nach einer chirurgischen Resektion oder Biopsie mit histologisch bestätigtem GBM angemeldet haben, müssen diesen Aufnahmepunkt nicht erfüllen.

  • Erfüllt die folgenden Laborkriterien:

    • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500/μl
    • Blutplättchen ≥ 100.000/μl
    • Hämoglobin > 10,0 g/dl (Transfusion und/oder ESA erlaubt)
    • Gesamtbilirubin ≤ 2x institutionelle Obergrenze des Normalwertes (ULN)
    • AST und ALT < 3 x ULN
    • Serum-Kreatinin < 1,5 x ULN oder Kreatinin-Clearance > 50 ml/min (nach Cockcroft-Gault)
  • Frauen im gebärfähigen Alter (definiert als Frauen, die nicht in den Wechseljahren sind oder chirurgisch sterilisiert wurden) müssen bereit sein, eine akzeptable Methode der Empfängnisverhütung anzuwenden (d. h. hormonelles Verhütungsmittel, Intrauterinpessar, Diaphragma mit Spermizid, Kondom mit Spermizid oder Abstinenz). ) für die Dauer des Studiums. Sollte eine Frau während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, muss sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.
  • Kann orale Medikamente einnehmen.
  • In der Lage, ein vom IRB genehmigtes schriftliches Einverständniserklärungsdokument zu verstehen und bereit zu unterzeichnen (gesetzlich bevollmächtigter Vertreter zulässig).

Ausschlusskriterien:

  • Erhalt anderer Prüfsubstanzen innerhalb von 14 Tagen vor der Studienbehandlung
  • Eingeschrieben in eine andere klinische Studie, in der eine neuartige Therapie oder ein neuartiges Medikament getestet wird.
  • Vorgeschichte einer allergischen Reaktion auf DSF oder Cu.
  • Die Behandlung mit den folgenden Medikamenten ist mit DSF kontraindiziert, wenn sie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis von DSF + Cu eingenommen werden: Metronidazol, Isoniazid, Dronabinol, Carbocistein, Lopinavir, Paraldehyd, Ritonavir, Sertalin, Tindazol, Tixanidin, Atazanavir. (Hinweis: Die folgenden Medikamente sind nicht kontraindiziert, sollten jedoch bei gleichzeitiger Einnahme mit DSF gewarnt werden: Warfarin, Phenytoin, Theophyllin, Chlorzoxazon, Chlordiazepoxid, Diazepam. Wenn der Patient Warfarin einnimmt, sollte die INR engmaschig überwacht werden. Wenn der Patient auf Phenytoin bleiben muss, sollten seine Serumkonzentration und sein Ansprechen engmaschig überwacht werden.
  • Aktive oder schwere hepatische, kardiovaskuläre oder zerebrovaskuläre Erkrankung, einschließlich Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung, Herzinsuffizienz der New York Heart Association (NYHA) Klasse III oder IV, unkontrollierte Angina pectoris, schwere unkontrollierte ventrikuläre Arrhythmien oder elektrokardiographischer Nachweis einer akuten Ischämie oder Anomalien des aktiven Reizleitungssystems.
  • Geschichte der idiopathischen Anfallsleiden, Psychosen oder Schizophrenie.
  • Vorgeschichte von Morbus Wilson oder Familienmitglied mit Morbus Wilson.
  • Geschichte der Hämochromatose oder Familienmitglied mit Hämochromatose.
  • Schwangere und stillende Frauen werden aufgrund der bekannten teratogenen Wirkung von RT und der unbekannten Wirkung von TMZ und DSF auf die fötale Entwicklung ausgeschlossen. Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 14 Tagen nach Beginn der Behandlung einen negativen Schwangerschaftstest haben.

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: Nicht randomisiert
  • Interventionsmodell: Sequenzielle Zuweisung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Disulfiram, Kupfer, Chirurgie, Strahlentherapie, Temozolomid (Dosiserkalation - Dosis Level 2)
  • Disulfiram (DSF) Dosisstufe 2 = 250 mg.
  • Präoperativer DSF/Kupfer (Cu) x 3 Tage (optional)
  • Chirurgie durchgeführt, die pro routinemäßiger klinischer Versorgung durchgeführt wird.
  • Nach der Operation bestätigte die Bewertung der endgültigen pathologischen Diagnose als GBM (wenn nicht der Patient mit dem 2. Teil der Studie nicht fortgesetzt wird).
  • Strahlentherapie (RT) 4-6 Wochen nach der Operation bei 60 Gy in 30 täglichen Brüchen.
  • Temozolomid (TMZ) von Tag 1 des RT bis zum letzten Tag der RT an einer täglichen oralen Dosis für maximal 49 Tage gemäß klinischer Standardversorgung.
  • DSF täglich und Cu dreimal täglich während der Chemotherapie gemäß der präoperativen Dosis.
  • 4-6 Wochen nach Abschluss der Chemorkormoradiotherapie kann Adjuvans TMZ für 6 Zyklen verabreicht werden. TMZ an den Tagen 1-5 von jedem 28-Tage-Zyklus. Die tägliche DSF von 500 mg wird mit adjuvanter TMZ für bis zu 6 Zyklen fortgesetzt.
Arzneimittel: Temozolomid
Andere Namen:
  • Temodar®
Verfahren: Operation
Strahlung: Strahlung
Arzneimittel: Disulfiram
Andere Namen:
  • DSF
  • Antabus®
Arzneimittel: Kupfergluconat
Andere Namen:
  • Kupfer
  • Cu
Experimental: Disulfiram, Kupfer, Chirurgie, Strahlentherapie, Temozolomid (Dosiserkalation - Dosisstufe 3)
  • Disulfiram (DSF) Dosisstufe 3 = 375 mg.
  • Präoperativer DSF/Kupfer (Cu) x 3 Tage (optional)
  • Chirurgie durchgeführt, die pro routinemäßiger klinischer Versorgung durchgeführt wird.
  • Nach der Operation bestätigte die Bewertung der endgültigen pathologischen Diagnose als GBM (wenn nicht der Patient mit dem 2. Teil der Studie nicht fortgesetzt wird).
  • Strahlentherapie (RT) 4-6 Wochen nach der Operation bei 60 Gy in 30 täglichen Brüchen.
  • Temozolomid (TMZ) von Tag 1 des RT bis zum letzten Tag der RT an einer täglichen oralen Dosis für maximal 49 Tage gemäß klinischer Standardversorgung.
  • DSF täglich und Cu dreimal täglich während der Chemotherapie gemäß der präoperativen Dosis.
  • 4-6 Wochen nach Abschluss der Chemorkormoradiotherapie kann Adjuvans TMZ für 6 Zyklen verabreicht werden. TMZ an den Tagen 1-5 von jedem 28-Tage-Zyklus. Die tägliche DSF von 500 mg wird mit adjuvanter TMZ für bis zu 6 Zyklen fortgesetzt.
Arzneimittel: Temozolomid
Andere Namen:
  • Temodar®
Verfahren: Operation
Strahlung: Strahlung
Arzneimittel: Disulfiram
Andere Namen:
  • DSF
  • Antabus®
Arzneimittel: Kupfergluconat
Andere Namen:
  • Kupfer
  • Cu
Experimental: Disulfiram, Kupfer, Operation, Strahlentherapie, Temozolomid (Dosisausdehnung)
  • Chirurgie durchgeführt, die pro routinemäßiger klinischer Versorgung durchgeführt wird.
  • Strahlentherapie (RT) 4-6 Wochen nach der Operation bei 60 Gy in 30 täglichen Brüchen.
  • Temozolomid (TMZ) von Tag 1 des RT bis zum letzten Tag der RT an einer täglichen oralen Dosis für maximal 49 Tage gemäß klinischer Standardversorgung.
  • Disulfiram (DSF) täglich (250 mg) und Kupfer (CU) dreimal täglich während der Chemotherapie.
  • 4-6 Wochen nach Abschluss der Chemorkormoradiotherapie kann Adjuvans TMZ für 6 Zyklen verabreicht werden. TMZ an den Tagen 1-5 von jedem 28-Tage-Zyklus. Die tägliche DSF von 500 mg wird mit adjuvanter TMZ für bis zu 6 Zyklen fortgesetzt.
  • Wenn ein Patient während der Nachuntersuchung ein wiederkehrender Tumor entwickelt und sich einer anderen Resektion unterziehen will, kann er sich vor der Bergungsoperation für eine optionale präoperative DSF-Studie entscheiden.
Arzneimittel: Temozolomid
Andere Namen:
  • Temodar®
Verfahren: Operation
Strahlung: Strahlung
Arzneimittel: Disulfiram
Andere Namen:
  • DSF
  • Antabus®
Arzneimittel: Kupfergluconat
Andere Namen:
  • Kupfer
  • Cu

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Maximal tolerierte Dosis (MTD) von DSF (nur Dosis-Eskalationsphase)
Zeitfenster: Geschätzt auf 2 Jahre und 28 Wochen
  • Die maximal tolerierte Dosis (MTD) von DSF ist definiert als der Dosisspiegel, bei dem 20% der Kohorten-Dosisbeschränkungstoxizität (DLT) innerhalb von 18 Wochen ab Beginn von RT (oder 12 Wochen ab dem Ende von RT, wenn eine Verzögerung in RT) vorliegt). MTD wird aus der ersten Dosis von DSF in Kombination mit TMZ und RT bewertet; Die Patienten werden während der Zeit vor der Operation nicht auf DLT bewertet, wenn sie die Lead-In-Dosen von DSF erhalten.
  • Ein DLT ist definiert als ein klinisch signifikantes unerwünschtes Ereignis oder einen abnormalen Laborwert, der als nicht mit dem Fortschreiten der Krankheiten, der Interstromerkrankung oder der gleichzeitigen Medikamente/TMZ bewertet wird und innerhalb von 18 Wochen nach der ersten Dosis von DSF mit RT+TMZ auftritt (entsprechend 6 Wochen während RT und 12 Wochen nach RT)
Geschätzt auf 2 Jahre und 28 Wochen
Kaplan-Meier-Schätzung des Gesamtüberlebens (nur Dosis-Expansionsphase)
Zeitfenster: 1 Jahr
1 Jahr
Kaplan-Meier-Schätzung des Gesamtüberlebens (nur Dosis-Expansionsphase)
Zeitfenster: 2 Jahre
2 Jahre
Kaplan-Meier-Schätzung des Gesamtüberlebens (nur Dosis-Expansionsphase)
Zeitfenster: 3 Jahre
3 Jahre
Mittleres Gesamtüberleben (nur Dosis-Expansionsphase)
Zeitfenster: Durch Fertigstellung der Follow-up (bis zu 5 Jahre)
Durch Fertigstellung der Follow-up (bis zu 5 Jahre)

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Toxizität von DSF, wenn sie gleichzeitig mit Strahlentherapie und Temozolomid verabreicht wird, gemessen anhand des Grades und Häufigkeit von Grad 2 oder mehr unerwünschten Ereignissen im Zusammenhang mit DSF
Zeitfenster: Durch Abschluss der DSF -Behandlung (bis zu 38 Wochen)
Die in den revidierten NCI Common Terminology Criteria für unerwünschten Ereignisse (CTCAE) fundierten Beschreibungen und Bewertungsskalen werden für alle Toxizitätsberichte verwendet.
Durch Abschluss der DSF -Behandlung (bis zu 38 Wochen)
Intratumor- und Plasmakonzentration von DSF-Metaboliten (Ditiocarb-Koper-Komplex)
Zeitfenster: Zum Zeitpunkt der Operation (Tag 4)
Wird unter Verwendung des Massenspektrometers bestimmt
Zum Zeitpunkt der Operation (Tag 4)
Mittleres progressionsfreies Überleben (PFS)
Zeitfenster: Durch Fertigstellung der Follow-up (bis zu 5 Jahre)
Wird vom ersten Tag der RT bis zum Zeitpunkt der Tumorprogression oder des Todes ermittelt, je nachdem, was zuerst eintritt. Die Tumorprogression wird anhand der RANO -Kriterien bestimmt.
Durch Fertigstellung der Follow-up (bis zu 5 Jahre)

Andere Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Rate der Pseudoprogression (PSP)
Zeitfenster: Durch Fertigstellung der Follow-up (bis zu 5 Jahre)
-Pseudoprogression wird als vorübergehende Tumorsteigerung nach der Chemotherapie definiert, die sich anschließend ohne Therapieveränderung stabilisiert
Durch Fertigstellung der Follow-up (bis zu 5 Jahre)
Pharmakodynamische Studien zum Glutamatstoffwechsel gemessen durch Messung des Glutaminspiegels in Plasma- und Tumorgeweben
Zeitfenster: Woche 6
Woche 6
Pharmakodynamische Studien zum Glutamatstoffwechsel gemessen durch Messung der Glutamatspiegel in Plasma- und Tumorgeweben
Zeitfenster: Woche 6
Woche 6
Zeit bis zum Tumorprogression (TTP) (nur Dosis-Eskalationsphase)
Zeitfenster: Durch Fertigstellung der Follow-up (bis zu 5 Jahre)

-≥ 25% Zunahme der Summe der Produkte von senkrechten Durchmessern der Verbesserung von Läsionen im Vergleich zur kleinsten Tumormessung, die entweder zu Studienbeginn (wenn keine Abnahme) oder die beste Reaktion erhalten wurde, auf stabile oder zunehmende Dosen von Kortikosteroiden. Der absolute Anstieg der Dimension muss bei der Berechnung der Produkte mindestens 5 mm betragen

  • Signifikanter Anstieg der T2/Flair -Nicht -verstärkenden Läsion auf stabile oder zunehmende Dosen von Kortikosteroiden im Vergleich zum Basiscan oder der besten Reaktion nach Beginn der Therapie, die nicht durch komorbide Ereignisse verursacht wird
  • Jede neue messbare Läsion
  • Klare klinische Verschlechterung, die nicht auf andere Ursachen zurückzuführen ist, abgesehen vom Tumor (z. Anfälle, nachteilige Wirkungen von Medikamenten, Komplikationen der Therapie, zerebrovaskuläre Ereignisse, Infektionen usw.) oder Veränderungen der Kortikosteroiddosis
  • Versäumnis der Bewertung als Ergebnis des Todes oder des sich verschlechternden Zustands; oder klares Fortschreiten einer nicht maßbaren Krankheit
Durch Fertigstellung der Follow-up (bis zu 5 Jahre)
Pharmakodynamische Studien zum Glutamatstoffwechsel gemessen durch Messung der Aspartatspiegel in Plasma- und Tumorgeweben
Zeitfenster: Woche 6
Woche 6
Pharmakodynamische Studien zum Glutamatstoffwechsel gemessen durch Messung der Glukosespiegel in Plasma- und Tumorgeweben
Zeitfenster: Woche 6
Woche 6
Pharmakodynamische Studien zum Glutamatstoffwechsel gemessen anhand der Messung der Laktatspiegel in Plasma- und Tumorgeweben
Zeitfenster: Woche 6
Woche 6

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Washington University School of Medicine

Ermittler

  • Hauptermittler: Jiayi Huang, M.D., Washington University School of Medicine

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Nützliche Links

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

15. Juni 2016

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

12. Mai 2024

Studienabschluss (Tatsächlich)

12. Mai 2024

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

9. März 2016

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

16. März 2016

Zuerst gepostet (Geschätzt)

22. März 2016

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

10. April 2025

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

9. April 2025

Zuletzt verifiziert

1. April 2025

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • 201604115

Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)

Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?

NEIN

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Ja

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Ja

Produkt, das in den USA hergestellt und aus den USA exportiert wird

Nein

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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