Disulfiram/cobre con radioterapia concurrente y temozolomida en pacientes con glioblastoma recién diagnosticado
25 de julio de 2023 actualizado por: Washington University School of Medicine
Un estudio de fase I/II de aumento de dosis y expansión de dosis de disulfiram/cobre con radioterapia concurrente y temozolomida en pacientes con glioblastoma recién diagnosticado
El estudio de fase I/II propuesto de disulfiram (DSF) para pacientes con presunto glioblastoma multiforme (GBM) basado en imágenes de resonancia magnética (IRM) o biopsia, incluida la administración antes de la cirugía y durante la quimiorradioterapia adyuvante.
Los pacientes serán tratados con 3 días de DSF/cobre (Cu) preoperatorio antes de su cirugía (o biopsia), a lo que seguirá la recolección de muestras tumorales durante la cirugía para el análisis de la absorción del fármaco.
Después de la cirugía, los pacientes recibirán radioterapia estándar (RT) y temozolomida (TMZ) con la adición de DSF/Cu concurrente.
Descripción general del estudio
Estado
Activo, no reclutando
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Tipo de estudio
Intervencionista
Inscripción (Actual)
35
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.
Ubicaciones de estudio
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Missouri
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Saint Louis, Missouri, Estados Unidos, 63110
- Washington University School of Medicine
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Criterios de participación
Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
18 años y mayores (Adulto, Adulto Mayor)
Acepta Voluntarios Saludables
No
Descripción
Criterios de inclusión:
- Diagnóstico de GBM o sus variantes histológicas (grado IV de la OMS). Los pacientes que participan en el estudio farmacocinético preoperatorio opcional pueden tener GBM presumido en función de los hallazgos clínicos/radiológicos. Sin embargo, el paciente debe tener GBM histológicamente confirmado antes de continuar recibiendo DSF con RT/TMZ concurrente.
- Cohorte de expansión: debe tener un diagnóstico de GBM (o sus variantes histológicas) con mutaciones IDH, BRAF o NF1. La confirmación de estas mutaciones puede ser mediante inmunohistoquímica o secuenciación de última generación.
- Al menos 18 años de edad.
- Estado de desempeño de Karnofsky (KPS) de al menos 60%
- Para los pacientes que participarán en el estudio farmacocinético preoperatorio opcional DSF, deben ser elegibles para la resección quirúrgica para la cual se extirparán al menos 0,2 cm cúbicos o aproximadamente 200 mg de tumor además de la muestra tumoral requerida para la evaluación patológica. Los pacientes inscritos después de someterse a una resección quirúrgica o biopsia con GBM histológicamente confirmado no están obligados a cumplir con este punto de inclusión.
- Elegible y planea recibir RT fraccionada estándar con TMZ concurrente.
- Dispuesto a permanecer abstinente del consumo de alcohol mientras está en DSF.
- Dispuesto a diferir la cirugía definitiva durante una semana mientras toma DSF y Cu. Los pacientes que rechazaron el estudio farmacocinético preoperatorio opcional o que se inscribieron después de someterse a una resección quirúrgica o biopsia con GBM confirmado histológicamente no están obligados a cumplir con este punto de inclusión.
Cumple con los siguientes criterios de laboratorio:
- Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1500/mcL
- Plaquetas ≥ 100.000/mcL
- Hemoglobina > 10,0 g/dL (transfusión y/o ESA permitidos)
- Bilirrubina total ≤ 2 veces el límite superior institucional de la normalidad (LSN)
- AST y ALT < 3 x LSN
- Creatinina sérica < 1,5 x LSN o aclaramiento de creatinina > 50 ml/min (según Cockcroft-Gault)
- Las mujeres en edad fértil (definidas como mujeres que no son menopáusicas o esterilizadas quirúrgicamente) deben estar dispuestas a usar un método anticonceptivo aceptable (es decir, anticonceptivo hormonal, dispositivo intrauterino, diafragma con espermicida, condón con espermicida o abstinencia). ) durante la duración del estudio. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
- Capaz de tomar medicación oral.
- Capaz de entender y dispuesto a firmar un documento de consentimiento informado por escrito aprobado por el IRB (se permite el representante legalmente autorizado).
Criterio de exclusión:
- Recepción de cualquier otro agente en investigación dentro de los 14 días anteriores al tratamiento del estudio
- Inscrito en otro ensayo clínico que prueba una nueva terapia o medicamento.
- Antecedentes de reacción alérgica a DSF o Cu.
- El tratamiento con los siguientes medicamentos está contraindicado con DSF cuando se toma dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis de DSF + Cu: metronidazol, isoniazida, dronabinol, carbocisteína, lopinavir, paraldehído, ritonavir, sertalina, tindazol, tixanidina, atazanavir. (Nota: los siguientes medicamentos no están contraindicados, pero se debe tener precaución si se toman simultáneamente con DSF: warfarina, fenitoína, teofilina, clorzoxazona, clordiazepóxido, diazepam. Si el paciente está tomando warfarina, se debe controlar de cerca el INR. Si el paciente tiene que seguir tomando fenitoína, su concentración sérica y su respuesta deben controlarse de cerca.
- Enfermedad hepática, cardiovascular o cerebrovascular activa o grave, incluido infarto de miocardio dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción, insuficiencia cardíaca de clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA), angina no controlada, arritmias ventriculares graves no controladas o evidencia electrocardiográfica de isquemia aguda o anomalías del sistema de conducción activo.
- Antecedentes de trastorno convulsivo idiopático, psicosis o esquizofrenia.
- Antecedentes de enfermedad de Wilson o familiar con enfermedad de Wilson.
- Antecedentes de hemocromatosis o familiar con hemocromatosis.
- Se excluirán las mujeres embarazadas y lactantes debido al efecto teratogénico conocido de la RT y el efecto desconocido de TMZ y DSF en el desarrollo fetal. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa dentro de los 14 días posteriores al inicio del tratamiento.
Plan de estudios
Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: No aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación Secuencial
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: DSF, Cu, Cirugía, RT, TMZ (escalamiento de dosis)
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Experimental: DSF, Cu, Cirugía, RT, TMZ (expansión de dosis)
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Otros nombres:
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Dosis máxima tolerada (MTD) del régimen (solo fase de escalada de dosis)
Periodo de tiempo: Estimado en 2 años y 28 semanas.
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Estimado en 2 años y 28 semanas.
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Supervivencia global (solo fase de expansión de dosis)
Periodo de tiempo: Hasta 2 años después de finalizar el tratamiento (hasta 138 semanas después de iniciar el tratamiento)
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Hasta 2 años después de finalizar el tratamiento (hasta 138 semanas después de iniciar el tratamiento)
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Toxicidad asociada con DSF cuando se administra simultáneamente con radioterapia y temozolomida, medida por el grado y la frecuencia de los eventos adversos (solo fase de escalada de dosis)
Periodo de tiempo: Hasta 30 días después de la finalización del tratamiento (hasta 38 semanas)
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Las descripciones y escalas de calificación que se encuentran en los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) revisados del NCI, versión 4.0, se utilizarán para todos los informes de toxicidad.
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Hasta 30 días después de la finalización del tratamiento (hasta 38 semanas)
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Captación intratumoral del fármaco DSF y sus metabolitos en tejido GBM resecado (solo fase de aumento de dosis)
Periodo de tiempo: En el momento de la cirugía (Día 4)
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-Las proporciones de la concentración intratumoral del metabolito DSF (complejo ditiocarb-cobre) en relación con su concentración plasmática correspondiente se determinarán utilizando un espectrómetro de masas
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En el momento de la cirugía (Día 4)
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Inhibición del proteasoma de DSF en tejidos GBM (solo fase de escalada de dosis)
Periodo de tiempo: En el momento de la cirugía (Día 4)
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-La actividad del proteasoma del tejido GBM se medirá mediante un ensayo de proteasoma fluorométrico
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En el momento de la cirugía (Día 4)
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Efecto de DSF en roturas de ADN en tejidos GBM (solo fase de escalada de dosis)
Periodo de tiempo: En el momento de la cirugía (Día 4)
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-La cantidad de roturas de ADN se cuantificará mediante el ensayo de fosforilación gamma-H2AX (pH2AX)
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En el momento de la cirugía (Día 4)
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Tiempo hasta la progresión del tumor (TTP) (solo fase de escalada de dosis)
Periodo de tiempo: Hasta 2 años después de finalizar el tratamiento (hasta 138 semanas después de iniciar el tratamiento)
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- ≥ 25 % de aumento en la suma de los productos de los diámetros perpendiculares de las lesiones realzadas en comparación con la medida tumoral más pequeña obtenida al inicio del estudio (si no hubo disminución) o la mejor respuesta, con dosis estables o crecientes de corticosteroides. El aumento absoluto en cualquier dimensión debe ser de al menos 5 mm al calcular los productos
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Hasta 2 años después de finalizar el tratamiento (hasta 138 semanas después de iniciar el tratamiento)
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Tasa de pseudoprogresión (PsP) (solo fase de escalada de dosis)
Periodo de tiempo: Hasta 2 años después de finalizar el tratamiento (hasta 138 semanas después de iniciar el tratamiento)
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-La pseudoprogresión se define como un aumento transitorio del tumor después de la quimiorradioterapia que posteriormente se estabiliza sin un cambio de terapia
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Hasta 2 años después de finalizar el tratamiento (hasta 138 semanas después de iniciar el tratamiento)
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Supervivencia libre de progresión (PFS)
Periodo de tiempo: Hasta 2 años después de finalizar el tratamiento (hasta 138 semanas después de iniciar el tratamiento)
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- ≥ 25 % de aumento en la suma de los productos de los diámetros perpendiculares de las lesiones realzadas en comparación con la medida tumoral más pequeña obtenida al inicio del estudio (si no hubo disminución) o la mejor respuesta, con dosis estables o crecientes de corticosteroides. El aumento absoluto en cualquier dimensión debe ser de al menos 5 mm al calcular los productos
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Hasta 2 años después de finalizar el tratamiento (hasta 138 semanas después de iniciar el tratamiento)
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Supervivencia global (SG) (solo fase de escalada de dosis)
Periodo de tiempo: Hasta 2 años después de finalizar el tratamiento (hasta 138 semanas después de iniciar el tratamiento)
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Hasta 2 años después de finalizar el tratamiento (hasta 138 semanas después de iniciar el tratamiento)
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Concentración de metabolitos activos de DSF en plasma y tejidos tumorales (solo fase de expansión de dosis)
Periodo de tiempo: Semana 6
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Semana 6
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Estudios farmacodinámicos sobre el metabolismo del glutamato medido mediante la medición de los niveles de glutamina en plasma y tejidos tumorales (solo fase de escalada de dosis)
Periodo de tiempo: Semana 6
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Semana 6
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Estudios farmacodinámicos sobre el metabolismo del glutamato medido mediante la medición de los niveles de glutamato en plasma y tejidos tumorales (solo fase de escalada de dosis)
Periodo de tiempo: Semana 6
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Semana 6
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Estudios farmacodinámicos sobre el metabolismo del glutamato medido mediante la medición de los niveles de aspartato en plasma y tejidos tumorales (solo fase de escalada de dosis)
Periodo de tiempo: Semana 6
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Semana 6
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Estudios farmacodinámicos sobre el metabolismo del glutamato medido mediante la medición de los niveles de glucosa en plasma y tejidos tumorales (solo fase de escalada de dosis)
Periodo de tiempo: Semana 6
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Semana 6
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Estudios farmacodinámicos sobre el metabolismo del glutamato medido mediante la medición de los niveles de lactato en plasma y tejidos tumorales (solo fase de escalada de dosis)
Periodo de tiempo: Semana 6
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Semana 6
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Colaboradores e Investigadores
Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Jiayi Huang, M.D., Washington University School of Medicine
Publicaciones y enlaces útiles
La persona responsable de ingresar información sobre el estudio proporciona voluntariamente estas publicaciones. Estos pueden ser sobre cualquier cosa relacionada con el estudio.
Fechas de registro del estudio
Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
15 de junio de 2016
Finalización primaria (Estimado)
2 de septiembre de 2024
Finalización del estudio (Estimado)
2 de septiembre de 2024
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
9 de marzo de 2016
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
16 de marzo de 2016
Publicado por primera vez (Estimado)
22 de marzo de 2016
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
27 de julio de 2023
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
25 de julio de 2023
Última verificación
1 de julio de 2023
Más información
Términos relacionados con este estudio
Términos MeSH relevantes adicionales
- Neoplasias por tipo histológico
- Neoplasias
- Neoplasias Glandulares y Epiteliales
- Astrocitoma
- Glioma
- Neoplasias Neuroepiteliales
- Tumores neuroectodérmicos
- Neoplasias De Células Germinales Y Embrionarias
- Neoplasias De Tejido Nervioso
- Glioblastoma
- Efectos fisiológicos de las drogas
- Mecanismos moleculares de acción farmacológica
- Inhibidores de enzimas
- Agentes antineoplásicos
- Agentes antineoplásicos, alquilantes
- Agentes alquilantes
- Oligoelementos
- Micronutrientes
- Disuasivos de alcohol
- Inhibidores de la acetaldehído deshidrogenasa
- Cobre
- Temozolomida
- Disulfiram
Otros números de identificación del estudio
- 201604115
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
NO
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Sí
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
Sí
producto fabricado y exportado desde los EE. UU.
No
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