Disulfiram/cobre con radioterapia concurrente y temozolomida en pacientes con glioblastoma recién diagnosticado

Criterios de inclusión:

• Diagnóstico de GBM o sus variantes histológicas (grado IV de la OMS). Los pacientes que participan en el estudio farmacocinético preoperatorio opcional pueden tener GBM presumido en función de los hallazgos clínicos/radiológicos. Sin embargo, el paciente debe tener GBM histológicamente confirmado antes de continuar recibiendo DSF con RT/TMZ concurrente.
• Cohorte de expansión: debe tener un diagnóstico de GBM (o sus variantes histológicas) con mutaciones IDH, BRAF o NF1. La confirmación de estas mutaciones puede ser mediante inmunohistoquímica o secuenciación de última generación.
• Al menos 18 años de edad.
• Estado de desempeño de Karnofsky (KPS) de al menos 60%
• Para los pacientes que participarán en el estudio farmacocinético preoperatorio opcional DSF, deben ser elegibles para la resección quirúrgica para la cual se extirparán al menos 0,2 cm cúbicos o aproximadamente 200 mg de tumor además de la muestra tumoral requerida para la evaluación patológica. Los pacientes inscritos después de someterse a una resección quirúrgica o biopsia con GBM histológicamente confirmado no están obligados a cumplir con este punto de inclusión.
• Elegible y planea recibir RT fraccionada estándar con TMZ concurrente.
• Dispuesto a permanecer abstinente del consumo de alcohol mientras está en DSF.
• Dispuesto a diferir la cirugía definitiva durante una semana mientras toma DSF y Cu. Los pacientes que rechazaron el estudio farmacocinético preoperatorio opcional o que se inscribieron después de someterse a una resección quirúrgica o biopsia con GBM confirmado histológicamente no están obligados a cumplir con este punto de inclusión.

• Cumple con los siguientes criterios de laboratorio:

  • Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1500/mcL
  • Plaquetas ≥ 100.000/mcL
  • Hemoglobina > 10,0 g/dL (transfusión y/o ESA permitidos)
  • Bilirrubina total ≤ 2 veces el límite superior institucional de la normalidad (LSN)
  • AST y ALT < 3 x LSN
  • Creatinina sérica < 1,5 x LSN o aclaramiento de creatinina > 50 ml/min (según Cockcroft-Gault)
• Las mujeres en edad fértil (definidas como mujeres que no son menopáusicas o esterilizadas quirúrgicamente) deben estar dispuestas a usar un método anticonceptivo aceptable (es decir, anticonceptivo hormonal, dispositivo intrauterino, diafragma con espermicida, condón con espermicida o abstinencia). ) durante la duración del estudio. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
• Capaz de tomar medicación oral.
• Capaz de entender y dispuesto a firmar un documento de consentimiento informado por escrito aprobado por el IRB (se permite el representante legalmente autorizado).

Criterio de exclusión:

• Recepción de cualquier otro agente en investigación dentro de los 14 días anteriores al tratamiento del estudio
• Inscrito en otro ensayo clínico que prueba una nueva terapia o medicamento.
• Antecedentes de reacción alérgica a DSF o Cu.
• El tratamiento con los siguientes medicamentos está contraindicado con DSF cuando se toma dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis de DSF + Cu: metronidazol, isoniazida, dronabinol, carbocisteína, lopinavir, paraldehído, ritonavir, sertalina, tindazol, tixanidina, atazanavir. (Nota: los siguientes medicamentos no están contraindicados, pero se debe tener precaución si se toman simultáneamente con DSF: warfarina, fenitoína, teofilina, clorzoxazona, clordiazepóxido, diazepam. Si el paciente está tomando warfarina, se debe controlar de cerca el INR. Si el paciente tiene que seguir tomando fenitoína, su concentración sérica y su respuesta deben controlarse de cerca.
• Enfermedad hepática, cardiovascular o cerebrovascular activa o grave, incluido infarto de miocardio dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción, insuficiencia cardíaca de clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA), angina no controlada, arritmias ventriculares graves no controladas o evidencia electrocardiográfica de isquemia aguda o anomalías del sistema de conducción activo.
• Antecedentes de trastorno convulsivo idiopático, psicosis o esquizofrenia.
• Antecedentes de enfermedad de Wilson o familiar con enfermedad de Wilson.
• Antecedentes de hemocromatosis o familiar con hemocromatosis.
• Se excluirán las mujeres embarazadas y lactantes debido al efecto teratogénico conocido de la RT y el efecto desconocido de TMZ y DSF en el desarrollo fetal. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa dentro de los 14 días posteriores al inicio del tratamiento.