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Disulfiram/rame con radioterapia concomitante e temozolomide in pazienti con glioblastoma di nuova diagnosi

25 luglio 2023 aggiornato da: Washington University School of Medicine

Uno studio di fase I/II di aumento della dose e di espansione della dose di disulfiram/rame con radioterapia concomitante e temozolomide in pazienti con glioblastoma di nuova diagnosi

Lo studio di fase I/II proposto sul disulfiram (DSF) per i pazienti con presunto glioblastoma multiforme (GBM) basato sulla risonanza magnetica (MRI) o sulla biopsia, inclusa la somministrazione prima dell'intervento chirurgico e durante la chemioradioterapia adiuvante. I pazienti saranno trattati con 3 giorni di DSF preoperatorio / rame (Cu) prima del loro intervento chirurgico (o biopsia), che sarà seguito dalla raccolta di campioni di tumore durante l'intervento chirurgico per l'analisi dell'assorbimento del farmaco. Dopo l'intervento chirurgico, i pazienti riceveranno radioterapia standard (RT) e temozolomide (TMZ) con l'aggiunta di DSF/Cu concomitante.

Panoramica dello studio

Stato

Attivo, non reclutante

Condizioni

Intervento / Trattamento

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Effettivo)

35

Fase

  • Fase 2
  • Fase 1

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Luoghi di studio

  • Stati Uniti
    • Missouri
      • Saint Louis, Missouri, Stati Uniti, 63110
        • Washington University School of Medicine

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

18 anni e precedenti (Adulto, Adulto più anziano)

Accetta volontari sani

No

Descrizione

Criterio di inclusione:

  • Diagnosi di GBM o sue varianti istologiche (WHO grado IV). I pazienti che partecipano allo studio farmacocinetico preoperatorio facoltativo possono aver presunto GBM sulla base di risultati clinici/radiologici. Tuttavia, il paziente deve avere GBM confermato istologicamente prima di continuare a ricevere DSF con RT/TMZ concomitante.
  • Coorte di espansione: deve avere una diagnosi di GBM (o sue varianti istologiche) con mutazioni IDH, BRAF o NF1. La conferma di queste mutazioni può avvenire mediante immunoistochimica o sequenziamento di nuova generazione
  • Almeno 18 anni di età.
  • Karnofsky performance status (KPS) di almeno il 60%
  • Per i pazienti che parteciperanno allo studio di farmacocinetica DSF preoperatorio facoltativo, dovrebbero essere idonei per la resezione chirurgica per la quale verranno rimossi almeno 0,2 cm cubi o circa 200 mg di tumore in aggiunta al campione tumorale richiesto per la valutazione della patologia. I pazienti arruolati dopo aver subito resezione chirurgica o biopsia con GBM confermato istologicamente non sono tenuti a soddisfare questo punto di inclusione.
  • Idoneo e in programma di ricevere RT frazionato standard con TMZ simultaneo.
  • Disposto a rimanere astinente dal consumo di alcol durante il DSF.
  • Disposto a rinviare l'intervento chirurgico definitivo per una settimana durante l'assunzione di DSF e Cu. I pazienti che hanno rifiutato lo studio farmacocinetico preoperatorio facoltativo o che sono stati arruolati dopo essere stati sottoposti a resezione chirurgica o biopsia con GBM confermato istologicamente non sono tenuti a soddisfare questo punto di inclusione.

  • Soddisfa i seguenti criteri di laboratorio:

    • Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1.500/mcL
    • Piastrine ≥ 100.000/mcL
    • Emoglobina > 10,0 g/dL (consentite trasfusioni e/o ESA)
    • Bilirubina totale ≤ 2x limite superiore istituzionale della norma (ULN)
    • AST e ALT < 3 x ULN
    • Creatinina sierica < 1,5 x ULN o clearance della creatinina > 50 ml/min (secondo Cockcroft-Gault)
  • Le donne in età fertile (definite come donne non in menopausa o sterilizzate chirurgicamente) devono essere disposte a utilizzare un metodo di controllo delle nascite accettabile (ad es. contraccettivo ormonale, dispositivo intrauterino, diaframma con spermicida, preservativo con spermicida o astinenza ) per la durata dello studio. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre partecipa a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante.
  • In grado di assumere farmaci per via orale.
  • In grado di comprendere e disposto a firmare un documento di consenso informato scritto approvato dall'IRB (è consentito un rappresentante legalmente autorizzato).

Criteri di esclusione:

  • Ricezione di qualsiasi altro agente sperimentale entro 14 giorni prima del trattamento in studio
  • Iscritto a un altro studio clinico per testare una nuova terapia o farmaco.
  • Storia di reazione allergica a DSF o Cu.
  • Il trattamento con i seguenti farmaci è controindicato con DSF se assunto entro 7 giorni prima della prima dose di DSF + Cu: metronidazolo, isoniazide, dronabinolo, carbocisteina, lopinavir, paraldeide, ritonavir, sertalina, tindazolo, tixanidina, atazanavir. (Nota: i seguenti farmaci non sono controindicati ma devono essere avvertiti se assunti in concomitanza con DSF: warfarin, fenitoina, teofillina, clorzoxazone, clordiazepossido, diazepam. Se il paziente sta assumendo warfarin, l'INR deve essere monitorato attentamente. Se il paziente deve rimanere in trattamento con fenitoina, la sua concentrazione sierica e la risposta devono essere attentamente monitorate.
  • Malattia epatica, cardiovascolare o cerebrovascolare attiva o grave, incluso infarto del miocardio entro 6 mesi prima dell'arruolamento, insufficienza cardiaca di classe III o IV della New York Heart Association (NYHA), angina non controllata, aritmie ventricolari gravi non controllate o evidenza elettrocardiografica di ischemia acuta o anomalie del sistema di conduzione attivo.
  • Storia di disturbo convulsivo idiopatico, psicosi o schizofrenia.
  • Storia della malattia di Wilson o membro della famiglia con la malattia di Wilson.
  • Storia di emocromatosi o membro della famiglia con emocromatosi.
  • Le donne in gravidanza e in allattamento saranno escluse a causa del noto effetto teratogeno della RT e dell'effetto sconosciuto di TMZ e DSF sullo sviluppo fetale. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo entro 14 giorni dall'inizio del trattamento.

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: Trattamento
  • Assegnazione: Non randomizzato
  • Modello interventistico: Assegnazione sequenziale
  • Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
Sperimentale: DSF, Cu, Chirurgia, RT, TMZ (aumento della dose)
  • DSF (livello di dose (DL) 1=125 mg, DL 2=250 mg, DL 3=375 mg, DL 4=500 mg). DSF inizia a DL 2 e intensificato utilizzando il metodo di rivalutazione continua Time-to-Event
  • Introduzione di 3 giorni di DSF orale una volta al giorno (QD) prima dell'intervento chirurgico (facoltativo)
  • 2 mg di Cu gluconato 3 volte al giorno (TID) nei giorni in cui viene somministrato DSF (opzionale prima dell'intervento chirurgico)
  • Chirurgia eseguita per cure cliniche di routine.
  • Dopo l'intervento, valutazione per confermare la diagnosi patologica finale come GBM (in caso contrario il paziente non continuerà con la 2a parte dello studio).
  • RT 4-6 settimane dopo l'intervento a 60 Gy in 30 frazioni giornaliere.
  • TMZ dal giorno 1 della RT all'ultimo giorno della RT a una dose orale giornaliera per un massimo di 49 giorni come da cure cliniche standard.
  • DSF QD e Cu TID durante la chemioradioterapia secondo la dose preoperatoria
  • 4-6 settimane dopo il completamento della chemioradioterapia, la TMZ adiuvante può essere somministrata per 6 cicli. TMZ nei giorni 1-5 di ogni ciclo di 28 giorni. Il DSF giornaliero di 500 mg continuerà con l'adiuvante TMZ per un massimo di 6 cicli.
Droga: Temozolomide
Altri nomi:
  • Temodar®
Procedura: Chirurgia
Radiazione: Radiazione
Droga: Disulfiram
Altri nomi:
  • DSF
  • Antabuse®
Droga: Gluconato di rame
Altri nomi:
  • Rame
  • Cu
Sperimentale: DSF, Cu, Chirurgia, RT, TMZ (espansione della dose)
  • Chirurgia eseguita per cure cliniche di routine.
  • RT 4-6 settimane dopo l'intervento a 60 Gy in 30 frazioni giornaliere.
  • TMZ dal giorno 1 della RT all'ultimo giorno della RT a una dose orale giornaliera per un massimo di 49 giorni come da cure cliniche standard.
  • DSF QD e Cu TID durante la chemioradioterapia secondo la dose preoperatoria
  • 4-6 settimane dopo il completamento della chemioradioterapia, la TMZ adiuvante può essere somministrata per 6 cicli. TMZ nei giorni 1-5 di ogni ciclo di 28 giorni. Il DSF giornaliero di 500 mg continuerà con l'adiuvante TMZ per un massimo di 6 cicli.
  • Se un paziente sviluppa un tumore ricorrente durante il follow-up e prevede di sottoporsi a un'altra resezione, può optare per uno studio DSF preoperatorio facoltativo prima dell'intervento chirurgico di salvataggio.
Droga: Temozolomide
Altri nomi:
  • Temodar®
Procedura: Chirurgia
Radiazione: Radiazione
Droga: Disulfiram
Altri nomi:
  • DSF
  • Antabuse®
Droga: Gluconato di rame
Altri nomi:
  • Rame
  • Cu

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Dose massima tollerata (MTD) del regime (solo fase di aumento della dose)
Lasso di tempo: Stimato in 2 anni e 28 settimane
  • La dose massima tollerata (MTD) di DSF è definita come il livello di dose al quale il 20% della coorte sperimenta tossicità dose-limitante (DLT) entro 18 settimane dall'inizio della RT (o 12 settimane dalla fine della RT se c'è un ritardo in RT). La MTD viene valutata dalla prima dose di DSF in combinazione con TMZ e RT; i pazienti non saranno valutati per DLT durante il periodo preoperatorio quando ricevono le dosi iniziali di DSF.
  • Una DLT è definita come un evento avverso clinicamente significativo o un valore di laboratorio anormale valutato come non correlato a progressione della malattia, malattia intercorrente o farmaci concomitanti/TMZ che si verifica entro 18 settimane dalla prima dose di DSF con RT+TMZ (corrispondente a circa 6 settimane durante la RT e 12 settimane dopo la RT)
Stimato in 2 anni e 28 settimane
Sopravvivenza globale (solo fase di espansione della dose)
Lasso di tempo: Fino a 2 anni dopo il completamento del trattamento (fino a 138 settimane dopo l'inizio del trattamento)
Fino a 2 anni dopo il completamento del trattamento (fino a 138 settimane dopo l'inizio del trattamento)

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Tossicità associata a DSF quando somministrata in concomitanza con radioterapia e temozolomide misurata dal grado e dalla frequenza degli eventi avversi (solo fase di aumento della dose)
Lasso di tempo: Fino a 30 giorni dopo il completamento del trattamento (fino a 38 settimane)
Le descrizioni e le scale di classificazione trovate nella versione 4.0 dei Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) rivisti dell'NCI saranno utilizzate per tutte le segnalazioni di tossicità.
Fino a 30 giorni dopo il completamento del trattamento (fino a 38 settimane)
Captazione intratumorale del farmaco di DSF e dei suoi metaboliti nel tessuto GBM resecato (solo fase di aumento della dose)
Lasso di tempo: Al momento dell'intervento (giorno 4)
-I rapporti della concentrazione intratumorale del metabolita DSF (complesso ditiocarb-rame) rispetto alla loro corrispondente concentrazione plasmatica saranno determinati utilizzando lo spettrometro di massa
Al momento dell'intervento (giorno 4)
Inibizione del proteasoma del DSF sui tessuti GBM (solo fase di aumento della dose)
Lasso di tempo: Al momento dell'intervento (giorno 4)
-L'attività del proteasoma del tessuto GBM sarà misurata mediante saggio fluorometrico del proteasoma
Al momento dell'intervento (giorno 4)
Effetto del DSF sulle rotture del DNA sui tessuti GBM (solo fase di aumento della dose)
Lasso di tempo: Al momento dell'intervento (giorno 4)
-La quantità di rotture del DNA sarà quantificata utilizzando il test di fosforilazione gamma-H2AX (pH2AX)
Al momento dell'intervento (giorno 4)
Tempo alla progressione del tumore (TTP) (solo fase di aumento della dose)
Lasso di tempo: Fino a 2 anni dopo il completamento del trattamento (fino a 138 settimane dopo l'inizio del trattamento)

-aumento ≥ 25% della somma dei prodotti dei diametri perpendicolari delle lesioni captanti rispetto alla misurazione del tumore più piccolo ottenuta al basale (se non diminuita) o alla migliore risposta, con dosi stabili o crescenti di corticosteroidi. L'aumento assoluto di qualsiasi dimensione deve essere di almeno 5 mm nel calcolo dei prodotti

  • Aumento significativo della lesione non captante T2/FLAIR con dosi stabili o crescenti di corticosteroidi rispetto alla scansione basale o alla migliore risposta dopo l'inizio della terapia non causata da eventi di comorbidità
  • Qualsiasi nuova lesione misurabile
  • Netto deterioramento clinico non attribuibile ad altre cause oltre al tumore (es. convulsioni, effetti avversi di farmaci, complicanze della terapia, eventi cerebrovascolari, infezioni e così via) o modifiche della dose di corticosteroidi
  • Mancato ritorno per la valutazione a seguito di morte o deterioramento delle condizioni; o chiara progressione della malattia non misurabile
Fino a 2 anni dopo il completamento del trattamento (fino a 138 settimane dopo l'inizio del trattamento)
Tasso di pseudo-progressione (PsP) (solo fase di aumento della dose)
Lasso di tempo: Fino a 2 anni dopo il completamento del trattamento (fino a 138 settimane dopo l'inizio del trattamento)
- La pseudoprogressione è definita come un aumento transitorio del tumore dopo chemioradioterapia che successivamente si stabilizza senza un cambio di terapia
Fino a 2 anni dopo il completamento del trattamento (fino a 138 settimane dopo l'inizio del trattamento)
Sopravvivenza libera da progressione (PFS)
Lasso di tempo: Fino a 2 anni dopo il completamento del trattamento (fino a 138 settimane dopo l'inizio del trattamento)

-aumento ≥ 25% della somma dei prodotti dei diametri perpendicolari delle lesioni captanti rispetto alla misurazione del tumore più piccolo ottenuta al basale (se non diminuita) o alla migliore risposta, con dosi stabili o crescenti di corticosteroidi. L'aumento assoluto di qualsiasi dimensione deve essere di almeno 5 mm nel calcolo dei prodotti

  • Aumento significativo della lesione non captante T2/FLAIR con dosi stabili o crescenti di corticosteroidi rispetto alla scansione basale o alla migliore risposta dopo l'inizio della terapia non causata da eventi di comorbidità
  • Qualsiasi nuova lesione misurabile
  • Netto deterioramento clinico non attribuibile ad altre cause oltre al tumore (es. convulsioni, effetti avversi di farmaci, complicanze della terapia, eventi cerebrovascolari, infezioni e così via) o modifiche della dose di corticosteroidi
  • Mancato ritorno per la valutazione a seguito di morte o deterioramento delle condizioni; o chiara progressione della malattia non misurabile
Fino a 2 anni dopo il completamento del trattamento (fino a 138 settimane dopo l'inizio del trattamento)
Sopravvivenza globale (OS) (solo fase di aumento della dose)
Lasso di tempo: Fino a 2 anni dopo il completamento del trattamento (fino a 138 settimane dopo l'inizio del trattamento)
Fino a 2 anni dopo il completamento del trattamento (fino a 138 settimane dopo l'inizio del trattamento)
Concentrazione del metabolita attivo DSF nel plasma e nei tessuti tumorali (solo fase di espansione della dose)
Lasso di tempo: Settimana 6
Settimana 6
Studi farmacodinamici sul metabolismo del glutammato misurato mediante misurazione dei livelli di glutammina nel plasma e nei tessuti tumorali (solo fase di aumento della dose)
Lasso di tempo: Settimana 6
Settimana 6
Studi farmacodinamici sul metabolismo del glutammato misurato mediante misurazione dei livelli di glutammato nel plasma e nei tessuti tumorali (solo fase di aumento della dose)
Lasso di tempo: Settimana 6
Settimana 6
Studi farmacodinamici sul metabolismo del glutammato misurato mediante misurazione dei livelli di aspartato nel plasma e nei tessuti tumorali (solo fase di aumento della dose)
Lasso di tempo: Settimana 6
Settimana 6
Studi farmacodinamici sul metabolismo del glutammato misurato mediante misurazione dei livelli di glucosio nel plasma e nei tessuti tumorali (solo fase di aumento della dose)
Lasso di tempo: Settimana 6
Settimana 6
Studi farmacodinamici sul metabolismo del glutammato misurato mediante misurazione dei livelli di lattato nel plasma e nei tessuti tumorali (solo fase di aumento della dose)
Lasso di tempo: Settimana 6
Settimana 6

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

Washington University School of Medicine

Investigatori

  • Investigatore principale: Jiayi Huang, M.D., Washington University School of Medicine

Pubblicazioni e link utili

La persona responsabile dell'inserimento delle informazioni sullo studio fornisce volontariamente queste pubblicazioni. Questi possono riguardare qualsiasi cosa relativa allo studio.

Collegamenti utili

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio (Effettivo)

15 giugno 2016

Completamento primario (Stimato)

2 settembre 2024

Completamento dello studio (Stimato)

2 settembre 2024

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

9 marzo 2016

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

16 marzo 2016

Primo Inserito (Stimato)

22 marzo 2016

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)

27 luglio 2023

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

25 luglio 2023

Ultimo verificato

1 luglio 2023

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • 201604115

Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)

Hai intenzione di condividere i dati dei singoli partecipanti (IPD)?

NO

Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio

Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

Sì

Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

Sì

prodotto fabbricato ed esportato dagli Stati Uniti

No

Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .

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