Dissulfiram/cobre com radioterapia concomitante e temozolomida em pacientes com glioblastoma recém-diagnosticado

Critério de inclusão:

• Diagnóstico de GBM ou suas variantes histológicas (grau IV da OMS). Os pacientes que estão participando do estudo farmacocinético pré-operatório opcional podem ter presumido GBM com base em achados clínicos/radiológicos. No entanto, o paciente deve ter GBM confirmado histologicamente antes de continuar a receber DSF com RT/TMZ concomitante.
• Coorte de Expansão: deve ter diagnóstico de GBM (ou suas variantes histológicas) com mutações IDH, BRAF ou NF1. A confirmação dessas mutações pode ser por imuno-histoquímica ou sequenciamento de próxima geração
• Pelo menos 18 anos de idade.
• Status de desempenho de Karnofsky (KPS) de pelo menos 60%
• Para pacientes que participarão do estudo farmacocinético DSF pré-operatório opcional, eles devem ser elegíveis para ressecção cirúrgica para a qual pelo menos 0,2 cm cúbicos ou aproximadamente 200 mg de tumor serão removidos além da amostra de tumor necessária para avaliação patológica. Os pacientes inscritos após serem submetidos a ressecção cirúrgica ou biópsia com GBM confirmado histologicamente não são obrigados a atender a este ponto de inclusão.
• Elegível e planejando receber RT fracionada padrão com TMZ simultâneo.
• Disposto a permanecer abstinente de consumir álcool enquanto estiver em DSF.
• Disposto a adiar a cirurgia definitiva por uma semana enquanto toma DSF e Cu. Os pacientes que recusaram o estudo farmacocinético pré-operatório opcional ou inscritos após passar por ressecção cirúrgica ou biópsia com GBM confirmado histologicamente não são obrigados a atender a este ponto de inclusão.

• Atende aos seguintes critérios laboratoriais:

  • Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1.500/mcL
  • Plaquetas ≥ 100.000/mcL
  • Hemoglobina > 10,0 g/dL (transfusão e/ou ESA permitida)
  • Bilirrubina total ≤ 2x limite superior institucional do normal (LSN)
  • AST e ALT < 3 x LSN
  • Creatinina sérica < 1,5 x LSN ou depuração de creatinina > 50 mL/min (por Cockcroft-Gault)
• Mulheres com potencial para engravidar (definidas como mulheres que não estão na menopausa ou esterilizadas cirurgicamente) devem estar dispostas a usar um método aceitável de controle de natalidade (ou seja, contraceptivo hormonal, dispositivo intra-uterino, diafragma com espermicida, preservativo com espermicida ou abstinência ) durante o estudo. Caso uma mulher engravide ou suspeite estar grávida durante a participação neste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente.
• Capaz de tomar medicação oral.
• Capaz de entender e disposto a assinar um documento de consentimento informado por escrito aprovado pelo IRB (representante legalmente autorizado é permitido).

Critério de exclusão:

• Recebimento de qualquer outro agente experimental dentro de 14 dias antes do tratamento do estudo
• Inscrito em outro ensaio clínico testando uma nova terapia ou medicamento.
• História de reação alérgica a DSF ou Cu.
• O tratamento com os seguintes medicamentos é contra-indicado com DSF quando tomado até 7 dias antes da primeira dose de DSF + Cu: metronidazol, isoniazida, dronabinol, carbocisteína, lopinavir, paraldeído, ritonavir, sertalina, tindazol, tixanidina, atazanavir. (Observação: os seguintes medicamentos não são contraindicados, mas devem ser advertidos se tomados concomitantemente com DSF: varfarina, fenitoína, teofilina, clorzoxazona, clordiazepóxido, diazepam. Se o paciente estiver tomando varfarina, o INR deve ser monitorado de perto. Se o paciente tiver que permanecer com fenitoína, sua concentração sérica e resposta devem ser monitoradas de perto.
• Doença hepática, cardiovascular ou cerebrovascular ativa ou grave, incluindo infarto do miocárdio nos 6 meses anteriores à inscrição, insuficiência cardíaca classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA), angina não controlada, arritmias ventriculares graves não controladas ou evidência eletrocardiográfica de isquemia aguda ou anormalidades do sistema de condução ativo.
• História de transtorno convulsivo idiopático, psicose ou esquizofrenia.
• Histórico de doença de Wilson ou familiar com doença de Wilson.
• História de hemocromatose ou familiar com hemocromatose.
• Mulheres grávidas e lactantes serão excluídas devido ao conhecido efeito teratogênico da RT e ao efeito desconhecido de TMZ e DSF no desenvolvimento fetal. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo no prazo de 14 dias após o início do tratamento.