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Dissulfiram/cobre com radioterapia concomitante e temozolomida em pacientes com glioblastoma recém-diagnosticado

25 de julho de 2023 atualizado por: Washington University School of Medicine

Um estudo de escalonamento de dose e expansão de dose de Fase I/II de dissulfiram/cobre com radioterapia concomitante e temozolomida em pacientes com glioblastoma recém-diagnosticado

O estudo de fase I/II proposto de dissulfiram (DSF) para pacientes com glioblastoma multiforme presumido (GBM) com base em ressonância magnética (MRI) ou biópsia, incluindo a administração antes da cirurgia e durante a quimiorradioterapia adjuvante. Os pacientes serão tratados com 3 dias de DSF/cobre (Cu) pré-operatório antes de sua cirurgia (ou biópsia), que será seguido pela coleta de amostras de tumor durante a cirurgia para análise da absorção de drogas. Após a cirurgia, os pacientes receberão radioterapia padrão (RT) e temozolomida (TMZ) com a adição de DSF/Cu concomitante.

Visão geral do estudo

Status

Ativo, não recrutando

Condições

Intervenção / Tratamento

Tipo de estudo

Intervencional

Inscrição (Real)

35

Estágio

  • Fase 2
  • Fase 1

Contactos e Locais

Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.

Locais de estudo

  • Estados Unidos
    • Missouri
      • Saint Louis, Missouri, Estados Unidos, 63110
        • Washington University School of Medicine

Critérios de participação

Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.

Critérios de elegibilidade

Idades elegíveis para estudo

18 anos e mais velhos (Adulto, Adulto mais velho)

Aceita Voluntários Saudáveis

Não

Descrição

Critério de inclusão:

  • Diagnóstico de GBM ou suas variantes histológicas (grau IV da OMS). Os pacientes que estão participando do estudo farmacocinético pré-operatório opcional podem ter presumido GBM com base em achados clínicos/radiológicos. No entanto, o paciente deve ter GBM confirmado histologicamente antes de continuar a receber DSF com RT/TMZ concomitante.
  • Coorte de Expansão: deve ter diagnóstico de GBM (ou suas variantes histológicas) com mutações IDH, BRAF ou NF1. A confirmação dessas mutações pode ser por imuno-histoquímica ou sequenciamento de próxima geração
  • Pelo menos 18 anos de idade.
  • Status de desempenho de Karnofsky (KPS) de pelo menos 60%
  • Para pacientes que participarão do estudo farmacocinético DSF pré-operatório opcional, eles devem ser elegíveis para ressecção cirúrgica para a qual pelo menos 0,2 cm cúbicos ou aproximadamente 200 mg de tumor serão removidos além da amostra de tumor necessária para avaliação patológica. Os pacientes inscritos após serem submetidos a ressecção cirúrgica ou biópsia com GBM confirmado histologicamente não são obrigados a atender a este ponto de inclusão.
  • Elegível e planejando receber RT fracionada padrão com TMZ simultâneo.
  • Disposto a permanecer abstinente de consumir álcool enquanto estiver em DSF.
  • Disposto a adiar a cirurgia definitiva por uma semana enquanto toma DSF e Cu. Os pacientes que recusaram o estudo farmacocinético pré-operatório opcional ou inscritos após passar por ressecção cirúrgica ou biópsia com GBM confirmado histologicamente não são obrigados a atender a este ponto de inclusão.

  • Atende aos seguintes critérios laboratoriais:

    • Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1.500/mcL
    • Plaquetas ≥ 100.000/mcL
    • Hemoglobina > 10,0 g/dL (transfusão e/ou ESA permitida)
    • Bilirrubina total ≤ 2x limite superior institucional do normal (LSN)
    • AST e ALT < 3 x LSN
    • Creatinina sérica < 1,5 x LSN ou depuração de creatinina > 50 mL/min (por Cockcroft-Gault)
  • Mulheres com potencial para engravidar (definidas como mulheres que não estão na menopausa ou esterilizadas cirurgicamente) devem estar dispostas a usar um método aceitável de controle de natalidade (ou seja, contraceptivo hormonal, dispositivo intra-uterino, diafragma com espermicida, preservativo com espermicida ou abstinência ) durante o estudo. Caso uma mulher engravide ou suspeite estar grávida durante a participação neste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente.
  • Capaz de tomar medicação oral.
  • Capaz de entender e disposto a assinar um documento de consentimento informado por escrito aprovado pelo IRB (representante legalmente autorizado é permitido).

Critério de exclusão:

  • Recebimento de qualquer outro agente experimental dentro de 14 dias antes do tratamento do estudo
  • Inscrito em outro ensaio clínico testando uma nova terapia ou medicamento.
  • História de reação alérgica a DSF ou Cu.
  • O tratamento com os seguintes medicamentos é contra-indicado com DSF quando tomado até 7 dias antes da primeira dose de DSF + Cu: metronidazol, isoniazida, dronabinol, carbocisteína, lopinavir, paraldeído, ritonavir, sertalina, tindazol, tixanidina, atazanavir. (Observação: os seguintes medicamentos não são contraindicados, mas devem ser advertidos se tomados concomitantemente com DSF: varfarina, fenitoína, teofilina, clorzoxazona, clordiazepóxido, diazepam. Se o paciente estiver tomando varfarina, o INR deve ser monitorado de perto. Se o paciente tiver que permanecer com fenitoína, sua concentração sérica e resposta devem ser monitoradas de perto.
  • Doença hepática, cardiovascular ou cerebrovascular ativa ou grave, incluindo infarto do miocárdio nos 6 meses anteriores à inscrição, insuficiência cardíaca classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA), angina não controlada, arritmias ventriculares graves não controladas ou evidência eletrocardiográfica de isquemia aguda ou anormalidades do sistema de condução ativo.
  • História de transtorno convulsivo idiopático, psicose ou esquizofrenia.
  • Histórico de doença de Wilson ou familiar com doença de Wilson.
  • História de hemocromatose ou familiar com hemocromatose.
  • Mulheres grávidas e lactantes serão excluídas devido ao conhecido efeito teratogênico da RT e ao efeito desconhecido de TMZ e DSF no desenvolvimento fetal. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo no prazo de 14 dias após o início do tratamento.

Plano de estudo

Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.

Como o estudo é projetado?

Detalhes do projeto

  • Finalidade Principal: Tratamento
  • Alocação: Não randomizado
  • Modelo Intervencional: Atribuição sequencial
  • Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)

Armas e Intervenções

Grupo de Participantes / Braço
Intervenção / Tratamento
Experimental: DSF, Cu, Cirurgia, RT, TMZ (aumento da dose)
  • DSF (nível de dose (DL) 1=125mg, DL 2=250mg, DL 3=375 mg, DL 4=500mg). DSF começa em DL 2 e escalado usando o Método de Reavaliação Contínua Time-to-Event
  • 3 dias de introdução de DSF oral uma vez ao dia (QD) antes da cirurgia (opcional)
  • 2 mg de gluconato de Cu 3 vezes ao dia (TID) nos dias em que DSF é administrado (pré-cirurgia opcional)
  • Cirurgia realizada por atendimento clínico de rotina.
  • Após a cirurgia, avaliação para confirmar o diagnóstico patológico final como GBM (caso contrário, o paciente não continuará com a 2ª parte do estudo).
  • RT 4-6 semanas após a cirurgia a 60 Gy em 30 frações diárias.
  • TMZ desde o dia 1 de RT até o último dia de RT em uma dose oral diária por no máximo 49 dias, de acordo com o tratamento clínico padrão.
  • DSF QD e Cu TID durante quimiorradioterapia de acordo com a dose pré-operatória
  • 4-6 semanas após a conclusão da quimiorradioterapia, o adjuvante TMZ pode ser administrado por 6 ciclos. TMZ nos dias 1-5 de cada ciclo de 28 dias. DSF diário de 500mg será continuado com adjuvante TMZ por até 6 ciclos.
Medicamento: Temozolomida
Outros nomes:
  • Temodar®
Procedimento: Cirurgia
Radiação: Radiação
Medicamento: Dissulfiram
Outros nomes:
  • DSF
  • Antabuse®
Medicamento: Gluconato de Cobre
Outros nomes:
  • Cobre
  • Cu
Experimental: DSF, Cu, Cirurgia, RT, TMZ (expansão da dose)
  • Cirurgia realizada por atendimento clínico de rotina.
  • RT 4-6 semanas após a cirurgia a 60 Gy em 30 frações diárias.
  • TMZ desde o dia 1 de RT até o último dia de RT em uma dose oral diária por no máximo 49 dias, de acordo com o tratamento clínico padrão.
  • DSF QD e Cu TID durante quimiorradioterapia de acordo com a dose pré-operatória
  • 4-6 semanas após a conclusão da quimiorradioterapia, o adjuvante TMZ pode ser administrado por 6 ciclos. TMZ nos dias 1-5 de cada ciclo de 28 dias. DSF diário de 500mg será continuado com adjuvante TMZ por até 6 ciclos.
  • Se um paciente desenvolver tumor recorrente durante o acompanhamento e planeja se submeter a outra ressecção, ele pode optar por um estudo DSF pré-operatório opcional antes da cirurgia de resgate.
Medicamento: Temozolomida
Outros nomes:
  • Temodar®
Procedimento: Cirurgia
Radiação: Radiação
Medicamento: Dissulfiram
Outros nomes:
  • DSF
  • Antabuse®
Medicamento: Gluconato de Cobre
Outros nomes:
  • Cobre
  • Cu

O que o estudo está medindo?

Medidas de resultados primários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Dose máxima tolerada (MTD) do regime (somente fase de escalonamento de dose)
Prazo: Estimado em 2 anos e 28 semanas
  • A dose máxima tolerada (MTD) de DSF é definida como o nível de dose em que 20% da coorte apresenta toxicidade limitante da dose (DLT) dentro de 18 semanas a partir do início da RT (ou 12 semanas a partir do final da RT, se houver atraso em RT). A MTD é avaliada a partir da primeira dose de DSF em combinação com TMZ e RT; os pacientes não serão avaliados para DLT durante o período pré-operatório quando estiverem recebendo as doses iniciais de DSF.
  • Um DLT é definido como um evento adverso clinicamente significativo ou valor laboratorial anormal avaliado como não relacionado à progressão da doença, doença intercorrente ou medicamentos/TMZ concomitantes que ocorre dentro de 18 semanas após a primeira dose de DSF com RT+TMZ (correspondente a aproximadamente 6 semanas durante a RT e 12 semanas após a RT)
Estimado em 2 anos e 28 semanas
Sobrevida global (somente na fase de expansão da dose)
Prazo: Até 2 anos após o término do tratamento (até 138 semanas após o início do tratamento)
Até 2 anos após o término do tratamento (até 138 semanas após o início do tratamento)

Medidas de resultados secundários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Toxicidade associada ao DSF quando administrado concomitantemente com radioterapia e temozolomida, conforme medido pelo grau e frequência dos eventos adversos (somente na fase de escalonamento da dose)
Prazo: Até 30 dias após a conclusão do tratamento (até 38 semanas)
As descrições e escalas de classificação encontradas nos Critérios Comuns de Terminologia NCI para Eventos Adversos (CTCAE) versão 4.0 revisados ​​serão utilizadas para todos os relatórios de toxicidade.
Até 30 dias após a conclusão do tratamento (até 38 semanas)
Captação de droga intratumoral de DSF e seus metabólitos em tecido GBM ressecado (somente fase de escalonamento de dose)
Prazo: No momento da cirurgia (dia 4)
-As razões da concentração intratumoral do metabólito DSF (complexo ditiocarbe-cobre) em relação à concentração plasmática correspondente serão determinadas usando espectrômetro de massa
No momento da cirurgia (dia 4)
Inibição do proteassoma de DSF em tecidos GBM (somente fase de escalonamento de dose)
Prazo: No momento da cirurgia (dia 4)
-A atividade proteassômica do tecido GBM será medida usando ensaio fluorométrico de proteassoma
No momento da cirurgia (dia 4)
Efeito de DSF em quebras de DNA em tecidos GBM (somente fase de escalonamento de dose)
Prazo: No momento da cirurgia (dia 4)
-A quantidade de quebras de DNA será quantificada usando o ensaio de fosforilação gama-H2AX (pH2AX)
No momento da cirurgia (dia 4)
Tempo para progressão do tumor (TTP) (somente fase de escalonamento de dose)
Prazo: Até 2 anos após o término do tratamento (até 138 semanas após o início do tratamento)

-≥ 25% de aumento na soma dos produtos dos diâmetros perpendiculares das lesões realçadas em comparação com a menor medida do tumor obtida na linha de base (se não houver diminuição) ou na melhor resposta, com doses estáveis ​​ou crescentes de corticosteróides. O aumento absoluto em qualquer dimensão deve ser de pelo menos 5mm ao calcular os produtos

  • Aumento significativo na lesão sem realce T2/FLAIR em doses estáveis ​​ou crescentes de corticosteróides em comparação com a varredura inicial ou melhor resposta após o início da terapia não causada por eventos comórbidos
  • Qualquer nova lesão mensurável
  • Clara deterioração clínica não atribuível a outras causas além do tumor (p. convulsões, efeitos adversos de medicamentos, complicações da terapia, eventos cerebrovasculares, infecção e assim por diante) ou alterações na dose de corticosteroide
  • Não comparecimento para avaliação em decorrência de óbito ou agravamento do estado; ou progressão clara de doença não mensurável
Até 2 anos após o término do tratamento (até 138 semanas após o início do tratamento)
Taxa de pseudo-progressão (PsP) (somente fase de escalonamento de dose)
Prazo: Até 2 anos após o término do tratamento (até 138 semanas após o início do tratamento)
-Pseudoprogressão é definida como um aumento transitório do tumor após quimiorradioterapia que subsequentemente se estabiliza sem uma mudança de terapia
Até 2 anos após o término do tratamento (até 138 semanas após o início do tratamento)
Sobrevida livre de progressão (PFS)
Prazo: Até 2 anos após o término do tratamento (até 138 semanas após o início do tratamento)

-≥ 25% de aumento na soma dos produtos dos diâmetros perpendiculares das lesões realçadas em comparação com a menor medida do tumor obtida na linha de base (se não houver diminuição) ou na melhor resposta, com doses estáveis ​​ou crescentes de corticosteróides. O aumento absoluto em qualquer dimensão deve ser de pelo menos 5mm ao calcular os produtos

  • Aumento significativo na lesão sem realce T2/FLAIR em doses estáveis ​​ou crescentes de corticosteróides em comparação com a varredura inicial ou melhor resposta após o início da terapia não causada por eventos comórbidos
  • Qualquer nova lesão mensurável
  • Clara deterioração clínica não atribuível a outras causas além do tumor (p. convulsões, efeitos adversos de medicamentos, complicações da terapia, eventos cerebrovasculares, infecção e assim por diante) ou alterações na dose de corticosteroide
  • Não comparecimento para avaliação em decorrência de óbito ou agravamento do estado; ou progressão clara de doença não mensurável
Até 2 anos após o término do tratamento (até 138 semanas após o início do tratamento)
Sobrevida global (OS) (somente fase de escalonamento de dose)
Prazo: Até 2 anos após o término do tratamento (até 138 semanas após o início do tratamento)
Até 2 anos após o término do tratamento (até 138 semanas após o início do tratamento)
Concentração ativa do metabólito DSF no plasma e nos tecidos tumorais (somente na fase de expansão da dose)
Prazo: Semana 6
Semana 6
Estudos farmacodinâmicos sobre o metabolismo do glutamato medido pela medição dos níveis de glutamina no plasma e tecidos tumorais (somente na fase de escalonamento de dose)
Prazo: Semana 6
Semana 6
Estudos farmacodinâmicos sobre o metabolismo do glutamato medido pela medição dos níveis de glutamato no plasma e nos tecidos tumorais (somente na fase de escalonamento de dose)
Prazo: Semana 6
Semana 6
Estudos farmacodinâmicos sobre o metabolismo do glutamato medido pela medição dos níveis de aspartato no plasma e nos tecidos tumorais (somente na fase de escalonamento da dose)
Prazo: Semana 6
Semana 6
Estudos farmacodinâmicos sobre o metabolismo do glutamato medido pela medição dos níveis de glicose no plasma e nos tecidos tumorais (somente na fase de escalonamento da dose)
Prazo: Semana 6
Semana 6
Estudos farmacodinâmicos sobre o metabolismo do glutamato medido pela medição dos níveis de lactato no plasma e nos tecidos tumorais (apenas na fase de escalonamento da dose)
Prazo: Semana 6
Semana 6

Colaboradores e Investigadores

É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.

Patrocinador

Washington University School of Medicine

Investigadores

  • Investigador principal: Jiayi Huang, M.D., Washington University School of Medicine

Publicações e links úteis

A pessoa responsável por inserir informações sobre o estudo fornece voluntariamente essas publicações. Estes podem ser sobre qualquer coisa relacionada ao estudo.

Links úteis

Datas de registro do estudo

Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados ​​pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.

Datas Principais do Estudo

Início do estudo (Real)

15 de junho de 2016

Conclusão Primária (Estimado)

2 de setembro de 2024

Conclusão do estudo (Estimado)

2 de setembro de 2024

Datas de inscrição no estudo

Enviado pela primeira vez

9 de março de 2016

Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ

16 de março de 2016

Primeira postagem (Estimado)

22 de março de 2016

Atualizações de registro de estudo

Última Atualização Postada (Real)

27 de julho de 2023

Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade

25 de julho de 2023

Última verificação

1 de julho de 2023

Mais Informações

Termos relacionados a este estudo

Termos MeSH relevantes adicionais

Outros números de identificação do estudo

  • 201604115

Plano para dados de participantes individuais (IPD)

Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?

NÃO

Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo

Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA

Sim

Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA

Sim

produto fabricado e exportado dos EUA

Não

Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .

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