Une étude de Ly3039478 chez les participants atteints de tumeurs solides avancées ou métastatiques
Une étude de phase 1B de Ly3039478 en combinaison avec d'autres agents anticancéreux chez les patients atteints de tumeurs solides avancées ou métastatiques
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- La phase 1
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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København Ø
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Copenhagen, København Ø, Danemark, 2100
- Rigshospitalet
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Barcelona, Espagne, 08035
- Hospital Universitari Vall d'Hebron
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Madrid, Espagne, 28040
- Fundación Jiménez Díaz
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Madrid, Espagne, 28050
- Hospital Madrid Norte Sanchinarro
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Bordeaux, France, 33076
- Institut Bergonie
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Lyon Cedex 08, France, 69373
- Centre Léon Bérard
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Villejuif Cedex, France, 94805
- Gustave Roussy
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Florida
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Miami, Florida, États-Unis, 33136
- Sylvester Comprehensive Cancer Center
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Michigan
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Detroit, Michigan, États-Unis, 48201
- Karmanos Cancer Institute
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New York
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New York, New York, États-Unis, 10065
- Memorial Sloan Kettering Cancer Center
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Texas
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Houston, Texas, États-Unis, 77030
- University of Texas MD Anderson Cancer Center
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
La description
Critères d'inclusion:
Pour toutes les parties: le participant doit être, dans le jugement de l'enquêteur, un candidat approprié pour la thérapie expérimentale après les thérapies standard disponibles n'a pas fourni de bénéfice clinique à leur cancer avancé ou métastatique.
- Pour l'escalade de dose pour toutes les combinaisons: le participant doit avoir des preuves histologiques ou cytologiques de cancer, soit une tumeur solide ou un lymphome, qui est avancée ou métastatique.
- Pour la partie A confirmation de dose: tous les participants doivent avoir des preuves histologiques de sarcome des tissus mous avancés ou métastatiques ou un cancer du sein. Les participants au cancer du sein doivent avoir des mutations, une amplification ou des altérations de l'expression des gènes / protéines des gènes liées à la voie Notch.
- Pour la partie de la dose de partie B: tous les participants doivent avoir des preuves histologiques d'un cancer avancé ou métastatique du côlon ou du sarcome des tissus mous. Les participants au cancer du côlon doivent avoir des mutations, une amplification ou des altérations de l'expression des gènes / protéines des gènes liées à la voie Notch.
- Pour la partie de la dose de partie C: tous les participants doivent avoir des preuves histologiques d'un cancer du sein avancé ou métastatique et des mutations présérenées, une amplification ou des altérations de l'expression des gènes / protéines liées à la voie Notch.
- Pour la partie de la dose de la partie D: tous les participants doivent avoir des preuves histologiques de cholangiocarcinome et de mutations présérenées, d'amplification ou d'altérations de l'expression des gènes / protéines liées à la voie Notch. Les participants ne doivent pas avoir reçu> 1 lignée de thérapie systémique antérieure pour une maladie métastatique ou résécable (c'est-à-dire que les participants peuvent avoir reçu la gemcitabine adjuvante, puis plus tard la gemcitabine / cisplatine pour une maladie métastatique récurrente).
- Pour la partie de la dose de la partie E: tous les participants doivent avoir des preuves histologiques de cancer du sein triple ou métastatique localement avancé ou métastatique (TNBC) et de mutations présélectionnées, d'amplification ou d'altérations de l'expression des gènes / protéines liées à la voie Notch. Les participants ne doivent pas avoir reçu> 2 lignes de traitement systémique pour le TNBC avancé ou métastatique.
- Avoir une fonction d'organe adéquate.
- Avoir un statut de performance de ≤1 sur l'échelle du groupe coopératif d'oncologie (ECOG) de l'Est.
- Ont abandonné toutes les thérapies précédentes pour le cancer.
Critères d'exclusion:
- Avoir une leucémie aiguë actuelle.
- Ont une maladie gastro-intestinale actuelle ou récente (dans les 3 mois suivant l'administration du médicament à l'étude) avec une diarrhée chronique ou intermittente, ou des troubles qui augmentent le risque de diarrhée, comme la maladie inflammatoire de l'intestin.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Non randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Partie A: 25 milligrammes (mg) LY3039478 + 200 mg taladegib (cohorte 1)
25 mg ly3039478 donné par voie orale 3 fois par semaine (TIW) en combinaison avec 200 mg de taladegib donné par voie orale une fois par jour (QD) sur un cycle de 28 jours. Une seule dose de 200 mg de taladegib a également été donnée le jour 1 au cours d'une période d'entrée de 3 jours pour l'évaluation pharmacocinétique (PK). Les participants recevant des prestations peuvent se poursuivre jusqu'à la progression de la maladie. |
Administré par voie orale
Administré par voie orale
Autres noms:
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Expérimental: Partie B: 25 mg ly3039478 + 150 mg ly3023414 (cohorte 1 - Escalade de dose)
25 mg ly3039478 donné par voie orale en combinaison avec 150 mg ly3023414 donné par voie orale deux fois par jour (BID) sur un cycle de 28 jours. Une seule dose de 150 mg LY3023414 a également été donnée le jour 1 au cours d'une période d'entrée de 3 jours pour l'évaluation de PK. Les participants recevant des prestations peuvent se poursuivre jusqu'à la progression de la maladie. |
Administré par voie orale
Administré par voie orale
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Expérimental: Partie B: 50 mg ly3039478 + 150 mg ly3023414 (cohorte 2)
50 mg ly3039478 donné par voie orale en combinaison avec 150 mg ly3023414 donné par voie orale deux fois par jour (BID) sur un cycle de 28 jours. Une seule dose de 150 mg LY3023414 a également été donnée le jour 1 au cours d'une période d'entrée de 3 jours pour l'évaluation de PK. Les participants recevant des prestations peuvent se poursuivre jusqu'à la progression de la maladie. |
Administré par voie orale
Administré par voie orale
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Expérimental: Partie B: 25 mg ly3039478 + 200 mg ly3023414 (cohorte 3)
25 mg ly3039478 donné par voie orale en combinaison avec 200 mg ly3023414 donné par voie orale deux fois par jour (BID) sur un cycle de 28 jours. Une seule dose de 200 mg LY3023414 a également été donnée le jour 1 au cours d'une période d'entrée de 3 jours pour l'évaluation de PK. Les participants recevant des prestations peuvent se poursuivre jusqu'à la progression de la maladie. |
Administré par voie orale
Administré par voie orale
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Expérimental: Partie B: 25 mg ly3039478 + 150 mg ly3023414 (cohorte 4 - confirmation de dose)
25 mg ly3039478 donné par voie orale en combinaison avec 150 mg ly3023414 donné par voie orale deux fois par jour (BID) sur un cycle de 28 jours. Une seule dose de 150 mg LY3023414 a également été donnée le jour 1 au cours d'une période d'entrée de 3 jours pour l'évaluation de PK. Les participants recevant des prestations peuvent se poursuivre jusqu'à la progression de la maladie. |
Administré par voie orale
Administré par voie orale
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Expérimental: Partie C: 25 mg ly3039478 + 100 mg abemaciclib (cohorte 1)
25 mg ly3039478 donné par voie orale en combinaison avec 100 mg abemaciclib donnée par voie orale sur un cycle de 28 jours. Une seule dose de 100 mg d'abemaciclib a également été donnée le jour 1 au cours d'une période d'entrée de 3 jours pour l'évaluation de PK. Les participants recevant des prestations peuvent se poursuivre jusqu'à la progression de la maladie. |
Administré par voie orale
Autres noms:
Administré par voie orale
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Expérimental: Partie C: 50 mg ly3039478 + 100 mg abemaciclib (cohorte 2)
50 mg ly3039478 donné par voie orale en combinaison avec 100 mg abemaciclib donnée par voie orale sur un cycle de 28 jours. Une seule dose de 100 mg d'abemaciclib a également été donnée le jour 1 au cours d'une période d'entrée de 3 jours pour l'évaluation de PK. Les participants recevant des prestations peuvent se poursuivre jusqu'à la progression de la maladie. |
Administré par voie orale
Autres noms:
Administré par voie orale
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Expérimental: Partie C: 25 mg ly3039478 + 150 mg abemaciclib (cohorte 3)
25 mg ly3039478 donné par voie orale en combinaison avec 150 mg abemaciclib donnée par voie orale sur un cycle de 28 jours. Une dose unique de 150 mg d'abemaciclib a également été donnée le jour 1 au cours d'une période d'entrée de 3 jours pour l'évaluation de PK. Les participants recevant des prestations peuvent se poursuivre jusqu'à la progression de la maladie. |
Administré par voie orale
Autres noms:
Administré par voie orale
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Expérimental: Partie D: 25 mg ly3039478 + 25 milligrammes / mètre carré (mg / m2) Cisplatine + 1000 mg / m2 gemcitabine (cohorte 1)
25 mg ly3039478 donné par voie orale en combinaison avec 25 mg / m2 de cisplatine et 1000 mg / m2 gemcitabine donnés comme infusions intraveineuses (IV) les jours 1 et 8 d'un cycle de 21 jours. Les participants recevant des prestations peuvent se poursuivre jusqu'à la progression de la maladie. |
Administré IV
Administré par voie orale
Administré IV
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Expérimental: Partie D: 50 mg LY3039478 + 25 mg / m2 Cisplatine + 1000 mg / m2 Gemcitabine (Cohorte 2)
50 mg ly3039478 donné par voie orale en combinaison avec 25 mg / m2 de cisplatine et 1000 mg / m2 gemcitabine donnés comme infusions IV les jours 1 et 8 d'un cycle de 21 jours. Les participants recevant des prestations peuvent se poursuivre jusqu'à la progression de la maladie. |
Administré IV
Administré par voie orale
Administré IV
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Expérimental: Partie E: 25 mg ly3039478 + 1000 mg / m2 gemcitabine + carboplatine (cohorte 1)
25 mg ly3039478 donné par voie orale en combinaison avec 1000 mg / m2 gemcitabine et zone sous la dose de courbe de concentration plasmatique de (AUC) carboplatine donnée comme infusions IV aux jours 1 et 8 d'un cycle de 21 jours. Les participants recevant des prestations peuvent se poursuivre jusqu'à la progression de la maladie. |
Administré IV
Administré par voie orale
Administré IV
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Expérimental: Partie E: 50 mg ly3039478 + 1000 mg / m2 gemcitabine + carboplatine (cohorte 2)
50 mg ly3039478 donné par voie orale en combinaison avec 1000 mg / m2 gemcitabine et dose AUC de carboplatine donnée comme infusions IV aux jours 1 et 8 d'un cycle de 21 jours. Les participants recevant des prestations peuvent se poursuivre jusqu'à la progression de la maladie. |
Administré IV
Administré par voie orale
Administré IV
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Nombre de participants avec LY3039478 Toxicités de limitation de dose (DLT) dans les parties A, B, C, D et E
Délai: Référence à la toxicité (jusqu'à la fin du cycle 1 [1cycle = 28 jours pour les parties A, B et C et 21 jours pour la partie D, E])
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Le DLT est défini comme un événement indésirable (AE) au cours du cycle 1 (28 jours pour les parties A, B et C et 21 jours pour la partie D, E) qui était peut-être liée au médicament d'étude et a rempli 1 des critères suivants: Selon le National Cancer Institute (NCI), les critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE) V4.0: ≥ 3 non-hématologiques à l'exception de nause / vomit de dia, dia, 3 non-hématologiques To-hategical, à l'exception de NAUSITALE / VOIMITE, ≥ 3 non-hématologiques To-oxito ou constipation qui peut être contrôlée avec des soins appropriés; Élévations de grade 3 de l'alanine aminotransférase (ALT) et / ou de l'aspartate aminotransférase (AST) d'une durée moins de 8 jours (sans preuve d'une autre blessure hépatique); Éruption cutanée de grade 3 qui résout ou s'améliore à une année 2 ou moins dans les 7 jours; CTCAE Grade 4 Toxicité hématologique de> 5 jours durée; Thrombocytopénie de grade 4 de toute durée; Thrombocytopénie de grade 3 avec saignement; Neutropénie fébrile de grade 3.
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Référence à la toxicité (jusqu'à la fin du cycle 1 [1cycle = 28 jours pour les parties A, B et C et 21 jours pour la partie D, E])
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Pharmacocinétique (PK): zone sous la courbe de concentration-temps du temps 0 à l'infini (AUC [0-∞]) de Ly3039478 en combinaison avec Taladegib, Ly3023414, abemaciclib, cisplatine / gemcitabine et gemcitabine / carboplatine en partie a, b, c, d et e
Délai: Pièces A / B / C Jour 22 (cycle 1): pré-dose, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 24-30 heures après la dose; Pièces D / E Jour 1 (cycle 1) et 15 (cycle 1): pré-dose, 0,5, 1, 2, 4, 6-8, 24-30 heures après la dose
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L'AUC [0-∞] de Ly3039478 en combinaison avec Taladegib, Ly3023414, Abemaciclib, cisplatine / gemcitabine et gemcitabine / carboplatine dans les parties d'escalade de dose des parties A, B, C, D et E a été évaluée.
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Pièces A / B / C Jour 22 (cycle 1): pré-dose, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 24-30 heures après la dose; Pièces D / E Jour 1 (cycle 1) et 15 (cycle 1): pré-dose, 0,5, 1, 2, 4, 6-8, 24-30 heures après la dose
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PK: AUC [0-∞] de Taladegib et son métabolite actif LSN3185556, en combinaison avec LY3039478 (partie A)
Délai: Jour -3 (plomb dans): pré-dose, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 24-30, 72 heures après la dose et le jour 22 (cycle 1): pré-dose, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 24 heures après la dose
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L'AUC [0-∞] de Taladegib et son métabolite actif LSN3185556, en combinaison avec LY3039478 (partie A), a été évalué.
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Jour -3 (plomb dans): pré-dose, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 24-30, 72 heures après la dose et le jour 22 (cycle 1): pré-dose, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 24 heures après la dose
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PK: AUC [0-∞] de Ly3023414 en combinaison avec LY3039478 le jour -3 (partie B)
Délai: Jour -3 (mène): pré-dose, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 24-30, 72 heures après la dose
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L'AUC [0-∞] de LY3023414 en combinaison avec LY3039478 (partie B) le jour -3 a été évalué.
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Jour -3 (mène): pré-dose, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 24-30, 72 heures après la dose
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PK: AUC [0-∞] de Ly3023414 en combinaison avec LY3039478 le jour 22 (partie B)
Délai: Jour 22 (cycle 1): pré-dose, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8 heures après la dose
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L'AUC [0-∞] de Ly3023414 en combinaison avec LY3039478 (partie B) au jour 22 a été évaluée.
Les données LY3023414 PK sont résumées uniquement pour les patients atteints d'escalade de dose dans la partie B avec un échantillonnage intensif de PK.
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Jour 22 (cycle 1): pré-dose, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8 heures après la dose
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PK: AUC [0-∞] de l'abemaciclib et de l'ASUC du temps zéro à la dernière valeur de concentration mesurée (AUC [0-TLAST]) de ses principaux métabolites actifs LSN2839567 et LSN3106726, en combinaison avec LY3039478 le jour -3 (partie C)
Délai: Jour -3 (mène): pré-dose, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 24-30, 72 heures après la dose
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L'AUC [0-∞] de l'abemaciclib et de l'AUC [0-tlast] de ses principaux métabolites actifs LSN2839567 et LSN3106726, en combinaison avec LY3039478 au jour 3 (partie C) a été évalué.
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Jour -3 (mène): pré-dose, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 24-30, 72 heures après la dose
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PK: AUC [0-∞] de l'abemaciclib et de l'ASUC du temps zéro à la dernière valeur de concentration mesurée (AUC [0-TLAST]) de ses principaux métabolites actifs LSN2839567 et LSN3106726, en combinaison avec LY3039478 au jour 22 (partie C)
Délai: Jour 22 (cycle 1): pré-dose, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8 heures après la dose
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L'AUC [0-∞] d'Abemaciclib et de l'AUC [0-tlast] de ses principaux métabolites actifs LSN2839567 et LSN3106726, en combinaison avec LY3039478 au jour 22 (partie C) a été évalué.
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Jour 22 (cycle 1): pré-dose, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8 heures après la dose
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Durée de la réponse (DOR)
Délai: Date de réponse complète (CR) ou réponse partielle (PR) à la date de la progression de la maladie objective (jusqu'à 12 mois)
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DOR était l'heure à partir de la date de la première preuve de réponse complète ou de réponse partielle à la date de progression de l'objectif ou à la date de décès due à toute cause, selon la première des éventualités.
Cr et PR ont été définis en utilisant le RECIST v1.1.
CR a défini comme la disparition de toutes les lésions cibles et non cibles et aucune apparition de nouvelles lésions.
La RP définie comme une diminution d'au moins 30% de la somme de la LD des lésions cibles (en prenant comme référence à la somme de base LD), aucune progression des lésions non ciblées, et aucune apparition de nouvelles lésions.
Si un intervenant n'était pas connu pour être mort ou avoir une progression objective à la date de coupure de l'inclusion des données, la durée de la réponse a été censurée à la dernière date d'évaluation tumorale adéquate.
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Date de réponse complète (CR) ou réponse partielle (PR) à la date de la progression de la maladie objective (jusqu'à 12 mois)
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Temps de survie libre de progression (PFS) dans les parties A, B, C, D et E
Délai: Référence à la progression ou à la mort de la maladie objective (jusqu'à 1,91 mois pour la partie A, 7,69 mois pour la partie B, 11,53 mois pour la partie C, 19,52 mois pour la partie D, 7,03 mois pour la partie E)
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La PFS définie comme l'heure de la date de randomisation à la première preuve de progression de la maladie telle que définie par les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) v1.1 ou la mort de toute cause.
La maladie progressive (PD) était d'au moins une augmentation de 20% de la somme des diamètres des lésions cibles, la référence étant la plus petite somme à l'étude et une augmentation absolue d'au moins 5 mm, ou une progression sans équivoque des lésions non ciblées, ou 1 ou plus de nouvelles lésions.
Si un participant n'a pas d'évaluation complète de la maladie de base, le temps de PFS a été censuré à la date de randomisation, que la progression ou la mort de la maladie déterminée objectivement ou non ait été observée pour le participant.
Si un participant n'était pas connu pour être mort ou avoir une progression objective à la date de coupure de l'inclusion des données pour l'analyse, le temps de PFS a été censuré à la dernière date d'évaluation tumorale adéquate.
Le temps de PFS a été résumé en utilisant des estimations de Kaplan-Meier.
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Référence à la progression ou à la mort de la maladie objective (jusqu'à 1,91 mois pour la partie A, 7,69 mois pour la partie B, 11,53 mois pour la partie C, 19,52 mois pour la partie D, 7,03 mois pour la partie E)
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Les enquêteurs
- Directeur d'études: Call 1-877-CTLILLY (1-877-285-4559) or 1-317-615-4559 Mon - Fri 9 AM - 5 PM Eastern time (UTC/GMT - 5 hours, EST), Eli Lilly and Company
Publications et liens utiles
Publications générales
- Massard C, Cassier PA, Azaro A, Anderson B, Yuen E, Yu D, Oakley G 3rd, Benhadji KA, Pant S. A phase 1b study of crenigacestat (LY3039478) in combination with gemcitabine and cisplatin or gemcitabine and carboplatin in patients with advanced or metastatic solid tumors. Cancer Chemother Pharmacol. 2022 Oct;90(4):335-344. doi: 10.1007/s00280-022-04461-z. Epub 2022 Aug 28.
- Azaro A, Massard C, Tap WD, Cassier PA, Merchan J, Italiano A, Anderson B, Yuen E, Yu D, Oakley G 3rd, Benhadji KA, Pant S. A phase 1b study of the Notch inhibitor crenigacestat (LY3039478) in combination with other anticancer target agents (taladegib, LY3023414, or abemaciclib) in patients with advanced or metastatic solid tumors. Invest New Drugs. 2021 Aug;39(4):1089-1098. doi: 10.1007/s10637-021-01094-6. Epub 2021 Mar 8.
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimé)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Tumeurs
- Tumeurs par type histologique
- Tumeurs, glandulaires et épithéliales
- Adénocarcinome
- Carcinome
- Tumeurs, tissus conjonctifs et mous
- Cholangiocarcinome
- Sarcome
- Agents antinéoplasiques
- Mécanismes moléculaires d'action pharmacologique
- Antimétabolites, Antinéoplasiques
- Antimétabolites
- Gemcitabine
- Carboplatine
Autres numéros d'identification d'étude
- 16209
- I6F-MC-JJCD (Autre identifiant: Eli Lilly and Company)
- 2015-004421-14 (Numéro EudraCT)
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