Un estudio de LY3039478 en participantes con tumores sólidos avanzados o metastásicos
Un estudio de fase 1b de LY3039478 en combinación con otros agentes anticancerígenos en pacientes con tumores sólidos avanzados o metastásicos
Descripción general del estudio
Estado
Intervención / Tratamiento
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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København Ø
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Copenhagen, København Ø, Dinamarca, 2100
- Rigshospitalet
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Barcelona, España, 08035
- Hospital Universitari Vall d'Hebron
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Madrid, España, 28040
- Fundación Jiménez Díaz
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Madrid, España, 28050
- Hospital Madrid Norte Sanchinarro
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Florida
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Miami, Florida, Estados Unidos, 33136
- Sylvester Comprehensive Cancer Center
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Michigan
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Detroit, Michigan, Estados Unidos, 48201
- Karmanos Cancer Institute
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New York
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New York, New York, Estados Unidos, 10065
- Memorial Sloan Kettering Cancer Center
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Texas
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Houston, Texas, Estados Unidos, 77030
- University of Texas MD Anderson Cancer Center
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Bordeaux, Francia, 33076
- Institut Bergonie
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Lyon Cedex 08, Francia, 69373
- Centre Léon Bérard
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Villejuif Cedex, Francia, 94805
- Gustave Roussy
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
Para todas las partes: el participante debe ser, a juicio del investigador, un candidato apropiado para la terapia experimental después de las terapias estándar disponibles no ha podido proporcionar un beneficio clínico para su cáncer avanzado o metastásico.
- Para la escalada de dosis para todas las combinaciones: el participante debe tener evidencia histológica o citológica de cáncer, ya sea un tumor sólido o un linfoma, que es avanzado o metastásico.
- Para la confirmación de la dosis de la Parte A: todos los participantes deben tener evidencia histológica de sarcoma o cáncer de mama avanzado o metastásico de tejidos blandos. Los participantes del cáncer de mama deben tener mutaciones prescrificadas, amplificación o alteraciones de la expresión de genes/proteínas relacionadas con la vía de muesca.
- Para la confirmación de la dosis de la Parte B: todos los participantes deben tener evidencia histológica de cáncer de colon avanzado o metastásico o sarcoma de tejidos blandos. Los participantes del cáncer de colon deben tener mutaciones, amplificaciones o alteraciones de expresión de genes/proteínas presenciadas relacionadas con la vía de muesca.
- Para la Confirmación de la dosis de la Parte C: todos los participantes deben tener evidencia histológica de cáncer de mama avanzado o metastásico y mutaciones prescrificadas, amplificación o alteraciones de la expresión de genes/proteínas relacionadas con la vía de muesca.
- Para la confirmación de la dosis de la Parte D: todos los participantes deben tener evidencia histológica de colangiocarcinoma y mutaciones prescrificadas, amplificación o alteraciones de expresión de genes/proteínas relacionadas con la vía de muesca. Los participantes no deben haber recibido> 1 línea de terapia sistémica previa para una enfermedad metastásica o resecable (es decir, los participantes pueden haber recibido gemcitabina adyuvante y luego gemcitabina/cisplatino para enfermedad metastásica recurrente).
- Para la confirmación de la dosis de la Parte E: todos los participantes deben tener evidencia histológica de cáncer de mama triple negativo localmente avanzado o metastásico (TNBC) y mutaciones prescrificadas, amplificación o alteraciones de expresión de genes/proteínas relacionadas con la vía de muesca. Los participantes no deben haber recibido> 2 líneas de tratamiento sistémico para TNBC avanzado o metastásico.
- Tener una función órgana adecuada.
- Tener un estado de rendimiento de ≤1 en la escala del Grupo de Oncología Cooperativa Oriental (ECOG).
- Han descontinuado todas las terapias anteriores para el cáncer.
Criterios de exclusión:
- Tener leucemia aguda actual.
- Tener una enfermedad gastrointestinal actual o reciente (dentro de los 3 meses posteriores al estudio) con diarrea crónica o intermitente, o trastornos que aumentan el riesgo de diarrea, como la enfermedad inflamatoria intestinal.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: No aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Parte A: 25 miligramos (mg) LY3039478 + 200 mg Taladegib (cohorte 1)
25 mg LY3039478 Dado oralmente 3 veces por semana (TIW) en combinación con 200 mg de taladegib dado por vía oral una vez al día (QD) en un ciclo de 28 días. También se administró una dosis única de 200 mg de taladegib el día 1 durante un período de liderazgo de 3 días para la evaluación farmacocinética (PK). Los participantes que reciben beneficios pueden continuar hasta la progresión de la enfermedad. |
Administrado por vía oral
Administrado por vía oral
Otros nombres:
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Experimental: Parte B: 25 mg LY3039478 + 150 mg LY3023414 (Cohorte 1 - Escalación de dosis)
25 mg LY3039478 Dado oralmente TIW en combinación con 150 mg de LY3023414 administrado por vía oral dos veces al día (oferta) en un ciclo de 28 días. También se administró una dosis única de 150 mg de LY3023414 el día 1 durante un período de plomo de 3 días para la evaluación de PK. Los participantes que reciben beneficios pueden continuar hasta la progresión de la enfermedad. |
Administrado por vía oral
Administrado por vía oral
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Experimental: Parte B: 50 mg LY3039478 + 150 mg LY3023414 (cohorte 2)
50 mg LY3039478 Dado oralmente TIW en combinación con 150 mg LY3023414 administrado por vía oral dos veces al día (oferta) en un ciclo de 28 días. También se administró una dosis única de 150 mg de LY3023414 el día 1 durante un período de plomo de 3 días para la evaluación de PK. Los participantes que reciben beneficios pueden continuar hasta la progresión de la enfermedad. |
Administrado por vía oral
Administrado por vía oral
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Experimental: Parte B: 25 mg LY3039478 + 200 mg LY3023414 (cohorte 3)
25 mg LY3039478 Dado oralmente TIW en combinación con 200 mg LY3023414 administrado por vía oral dos veces al día (oferta) en un ciclo de 28 días. También se administró una dosis única de 200 mg de LY3023414 el día 1 durante un período de liderazgo de 3 días para la evaluación de PK. Los participantes que reciben beneficios pueden continuar hasta la progresión de la enfermedad. |
Administrado por vía oral
Administrado por vía oral
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Experimental: Parte B: 25 mg LY3039478 + 150 mg LY3023414 (cohorte 4 - Confirmación de dosis)
25 mg LY3039478 Dado oralmente TIW en combinación con 150 mg de LY3023414 administrado por vía oral dos veces al día (oferta) en un ciclo de 28 días. También se administró una dosis única de 150 mg de LY3023414 el día 1 durante un período de plomo de 3 días para la evaluación de PK. Los participantes que reciben beneficios pueden continuar hasta la progresión de la enfermedad. |
Administrado por vía oral
Administrado por vía oral
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Experimental: Parte C: 25 mg LY3039478 + 100 mg Abemaciclib (cohorte 1)
25 mg LY3039478 Dado oralmente TIW en combinación con 100 mg de abemaciclib dada por vía oral en un ciclo de 28 días. También se administró una dosis única de 100 mg de abemaciclib el día 1 durante un período de plomo de 3 días para la evaluación de PK. Los participantes que reciben beneficios pueden continuar hasta la progresión de la enfermedad. |
Administrado por vía oral
Otros nombres:
Administrado por vía oral
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Experimental: Parte C: 50 mg LY3039478 + 100 mg de Abemaciclib (Cohorte 2)
50 mg LY3039478 Dado oralmente TIW en combinación con 100 mg de abemaciclib dada por vía oral en un ciclo de 28 días. También se administró una dosis única de 100 mg de abemaciclib el día 1 durante un período de plomo de 3 días para la evaluación de PK. Los participantes que reciben beneficios pueden continuar hasta la progresión de la enfermedad. |
Administrado por vía oral
Otros nombres:
Administrado por vía oral
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Experimental: Parte C: 25 mg LY3039478 + 150 mg Abemaciclib (Cohorte 3)
25 mg LY3039478 Dado oralmente TIW en combinación con 150 mg de abemaciclib dada por vía oral en un ciclo de 28 días. También se administró una dosis única de 150 mg de abemaciclib el día 1 durante un período de plomo de 3 días para la evaluación de PK. Los participantes que reciben beneficios pueden continuar hasta la progresión de la enfermedad. |
Administrado por vía oral
Otros nombres:
Administrado por vía oral
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Experimental: Parte D: 25 mg LY3039478+25 miligramos/medidor cuadrado (mg/m2) cisplatino+1000 mg/m2 gemcitabine (cohorte 1)
25 mg LY3039478 Dado oralmente TIW en combinación con cisplatino de 25 mg/m2 y 1000 mg/m2 de gemcitabina dadas como infusiones intravenosas (IV) en los días 1 y 8 de un ciclo de 21 días. Los participantes que reciben beneficios pueden continuar hasta la progresión de la enfermedad. |
IV administrado
Administrado por vía oral
IV administrado
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Experimental: Parte D: 50 mg ly3039478 + 25 mg/m2 cisplatin + 1000 mg/m2 gemcitabine (cohorte 2)
50 mg LY3039478 Dado oralmente TIW en combinación con cisplatino de 25 mg/m2 y 1000 mg/m2 de gemcitabina dada como infusiones IV en los días 1 y 8 de un ciclo de 21 días. Los participantes que reciben beneficios pueden continuar hasta la progresión de la enfermedad. |
IV administrado
Administrado por vía oral
IV administrado
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Experimental: Parte E: 25 mg de LY3039478 + 1000 mg/m2 gemcitabine + carboplatin (cohorte 1)
25 mg LY3039478 Dado oralmente TIW en combinación con 1000 mg/m2 de gemcitabina y área bajo la dosis de curva de tiempo de concentración plasmática de carboplatino (AUC) dada como infusiones IV en los días 1 y 8 de un ciclo de 21 días. Los participantes que reciben beneficios pueden continuar hasta la progresión de la enfermedad. |
IV administrado
Administrado por vía oral
IV administrado
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Experimental: Parte E: 50 mg LY3039478 + 1000 mg/m2 Gemcitabine + carboplatin (cohorte 2)
50 mg LY3039478 Dado oralmente TIW en combinación con 1000 mg/m2 de gemcitabina y dosis AUC de carboplatino dada como infusiones IV en los días 1 y 8 de un ciclo de 21 días. Los participantes que reciben beneficios pueden continuar hasta la progresión de la enfermedad. |
IV administrado
Administrado por vía oral
IV administrado
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Número de participantes con LY3039478 Toxicidades limitantes de la dosis (DLT) en la Parte A, B, C, D y E
Periodo de tiempo: Línea de base a toxicidad (hasta el final del ciclo 1 [1 ciclo = 28 días para la parte A, B y C y 21 días para la Parte D, E])
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DLT is defined as an adverse event (AE) during Cycle 1 (28 days for Part A, B and C and 21 days for Part D, E) that was possibly related to the study drug and met 1 of the following criteria: According to the National Cancer Institute's (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v4.0: ≥Grade 3 non-hematological toxicity except nausea/vomiting, diarrhea, or estreñimiento que se puede controlar con la atención adecuada; Elevaciones de grado 3 de alanina aminotransferasa (ALT) y/o aspartato aminotransferasa (AST) que duran menos de 8 días (sin evidencia de otras lesiones hepáticas); Erupción de grado 3 que se resuelve o mejora a un grado 2 o menos dentro de los 7 días; CTCAE Toxicidad hematológica de grado 4 de> 5 días de duración; Trombocitopenia de grado 4 de cualquier duración; Trombocitopenia de grado 3 con sangrado; Grado 3 de neutropenia febril.
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Línea de base a toxicidad (hasta el final del ciclo 1 [1 ciclo = 28 días para la parte A, B y C y 21 días para la Parte D, E])
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Farmacocinética (PK): área bajo la curva de tiempo de concentración desde el tiempo 0 hasta el infinito (AUC [0-∞]) de LY3039478 en combinación con Taladegib, LY3023414, Abemaciclib, Cisplatin/Gemcitabine y Gemcitabine/Carboplatin en la Parte A, B, B, D, D y E E E y E E y E.
Periodo de tiempo: Partes A/B/C Día 22 (Ciclo 1): Pron-Dosis, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 24-30 horas después de la dosis; Piezas D/E Día 1 (Ciclo 1) y 15 (Ciclo 1): Previo de dosis, 0.5, 1, 2, 4, 6-8, 24-30 horas después de la dosis
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AUC [0-∞] de LY3039478 en combinación con Taladegib, LY3023414, Abemaciclib, Cisplatino/Gemcitabina y Gemcitabina/Carboplatina en partes de escalada de dosis de la Parte A, B, C, D y E se evaluó.
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Partes A/B/C Día 22 (Ciclo 1): Pron-Dosis, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 24-30 horas después de la dosis; Piezas D/E Día 1 (Ciclo 1) y 15 (Ciclo 1): Previo de dosis, 0.5, 1, 2, 4, 6-8, 24-30 horas después de la dosis
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PK: AUC [0-∞] de Taladegib y su metabolito activo LSN3185556, en combinación con LY3039478 (Parte A)
Periodo de tiempo: Día -3 (plomo en): PREDECURA, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 24-30, 72 horas después de la dosis y el día 22 (ciclo 1): pre-dosis, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 24 horas después de la dosis
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AUC [0-∞] de Taladegib y su metabolito activo LSN3185556, en combinación con LY3039478 (Parte A) se evaluó.
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Día -3 (plomo en): PREDECURA, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 24-30, 72 horas después de la dosis y el día 22 (ciclo 1): pre-dosis, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 24 horas después de la dosis
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PK: AUC [0 -∞] de LY3023414 en combinación con LY3039478 en el día -3 (Parte B)
Periodo de tiempo: Día -3 (plomo en): Previa, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 24-30, 72 horas después de la dosis
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AUC [0 -∞] de LY3023414 en combinación con LY3039478 (Parte B) se evaluó el día -3.
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Día -3 (plomo en): Previa, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 24-30, 72 horas después de la dosis
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PK: AUC [0-∞] de LY3023414 en combinación con LY3039478 el día 22 (Parte B)
Periodo de tiempo: Día 22 (Ciclo 1): Previa, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8 horas después de la dosis
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AUC [0-∞] de LY3023414 en combinación con LY3039478 (Parte B) se evaluó el día 22.
Los datos de LY3023414 PK se resumen solo para pacientes con escalada de dosis en la Parte B con muestreo PK intensivo.
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Día 22 (Ciclo 1): Previa, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8 horas después de la dosis
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PK: AUC [0-∞] de Abemaciclib y AUC desde el tiempo cero hasta el último valor de concentración medido (AUC [0-TLAST]) de sus principales metabolitos activos LSN2839567 y LSN3106726, en combinación con LY3039478 en el día -3 (Parte C)
Periodo de tiempo: Día -3 (plomo en): Previa, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 24-30, 72 horas después de la dosis
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AUC [0-∞] de Abemaciclib y AUC [0-Tlast] de sus principales metabolitos activos LSN2839567 y LSN3106726, en combinación con LY3039478 en el día 3 (Parte C).
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Día -3 (plomo en): Previa, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 24-30, 72 horas después de la dosis
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PK: AUC [0-∞] de Abemaciclib y AUC desde el tiempo cero hasta el último valor de concentración medida (AUC [0-TLAST]) de sus principales metabolitos activos LSN2839567 y LSN3106726, en combinación con LY3039478 el día 22 (Parte C)
Periodo de tiempo: Día 22 (Ciclo 1): Previa, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8 horas después de la dosis
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AUC [0-∞] de Abemaciclib y AUC [0-TLAST] de sus principales metabolitos activos LSN2839567 y LSN3106726, en combinación con LY3039478 en el día 22 (Parte C).
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Día 22 (Ciclo 1): Previa, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8 horas después de la dosis
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Duración de la respuesta (DOR)
Periodo de tiempo: Fecha de respuesta completa (CR) o respuesta parcial (PR) hasta la fecha de progresión objetiva de la enfermedad (hasta 12 meses)
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DOR fue la hora a partir de la fecha de la primera evidencia de respuesta completa o respuesta parcial a la fecha de progresión objetiva o la fecha de muerte debido a cualquier causa, lo que sea anterior.
CR y PR se definieron usando el Recist V1.1.
CR se definió como la desaparición de todas las lesiones objetivo y no objetivo y sin apariencia de nuevas lesiones.
PR definido como al menos una disminución del 30% en la suma de la LD de las lesiones objetivo (tomando como referencia la suma de línea de base ld), sin progresión de lesiones no objetivo y sin apariencia de nuevas lesiones.
Si no se sabía que un respondedor murió o tuviera progresión objetiva a partir de la fecha de corte de inclusión de datos, la duración de la respuesta se censuró en la última fecha de evaluación de tumores adecuada.
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Fecha de respuesta completa (CR) o respuesta parcial (PR) hasta la fecha de progresión objetiva de la enfermedad (hasta 12 meses)
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Tiempo de supervivencia libre de progresión (PFS) en la Parte A, B, C, D y E
Periodo de tiempo: La progresión o muerte de la enfermedad de base a la enfermedad objetiva (hasta 1.91 meses para la Parte A, 7.69 meses para la Parte B, 11.53 meses para la Parte C, 19.52 meses para la Parte D, 7.03 meses para la Parte E)
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Los SLP definidos como el tiempo desde la fecha de aleatorización hasta la primera evidencia de progresión de la enfermedad según lo definido por los criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (recist) v1.1 o la muerte por cualquier causa.
La enfermedad progresiva (PD) fue al menos un aumento del 20% en la suma de los diámetros de las lesiones objetivo, siendo la referencia la suma más pequeña en el estudio y un aumento absoluto de al menos 5 mm, o progresión inequívoca de lesiones no objetivo, o 1 o más lesiones nuevas.
Si un participante no tiene una evaluación de enfermedad basal completa, entonces el tiempo de PFS se censuró en la fecha de aleatorización, independientemente de si se ha observado o no la progresión o la muerte de la enfermedad determinada o no para el participante.
Si no se sabía que un participante muriera o tuviera progresión objetiva a partir de la fecha de corte de inclusión de datos para el análisis, el tiempo de PFS se censuró en la última fecha adecuada de evaluación del tumor.
El tiempo de PFS se resumió utilizando estimaciones de Kaplan-Meier.
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La progresión o muerte de la enfermedad de base a la enfermedad objetiva (hasta 1.91 meses para la Parte A, 7.69 meses para la Parte B, 11.53 meses para la Parte C, 19.52 meses para la Parte D, 7.03 meses para la Parte E)
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Director de estudio: Call 1-877-CTLILLY (1-877-285-4559) or 1-317-615-4559 Mon - Fri 9 AM - 5 PM Eastern time (UTC/GMT - 5 hours, EST), Eli Lilly and Company
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Massard C, Cassier PA, Azaro A, Anderson B, Yuen E, Yu D, Oakley G 3rd, Benhadji KA, Pant S. A phase 1b study of crenigacestat (LY3039478) in combination with gemcitabine and cisplatin or gemcitabine and carboplatin in patients with advanced or metastatic solid tumors. Cancer Chemother Pharmacol. 2022 Oct;90(4):335-344. doi: 10.1007/s00280-022-04461-z. Epub 2022 Aug 28.
- Azaro A, Massard C, Tap WD, Cassier PA, Merchan J, Italiano A, Anderson B, Yuen E, Yu D, Oakley G 3rd, Benhadji KA, Pant S. A phase 1b study of the Notch inhibitor crenigacestat (LY3039478) in combination with other anticancer target agents (taladegib, LY3023414, or abemaciclib) in patients with advanced or metastatic solid tumors. Invest New Drugs. 2021 Aug;39(4):1089-1098. doi: 10.1007/s10637-021-01094-6. Epub 2021 Mar 8.
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Estimado)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Neoplasias
- Neoplasias por tipo histológico
- Neoplasias Glandulares y Epiteliales
- Adenocarcinoma
- Carcinoma
- Neoplasias De Tejidos Conectivos Y Blandos
- Colangiocarcinoma
- Sarcoma
- Agentes antineoplásicos
- Mecanismos moleculares de acción farmacológica.
- Antimetabolitos, Antineoplásicos
- Antimetabolitos
- Gemcitabina
- Carboplatino
Otros números de identificación del estudio
- 16209
- I6F-MC-JJCD (Otro identificador: Eli Lilly and Company)
- 2015-004421-14 (Número EudraCT)
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