Um estudo de LY3039478 em participantes com tumores sólidos avançados ou metastáticos
Um estudo de fase 1B do LY3039478 em combinação com outros agentes anticâncer em pacientes com tumores sólidos avançados ou metastáticos
Visão geral do estudo
Status
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 1
Contactos e Locais
Locais de estudo
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København Ø
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Copenhagen, København Ø, Dinamarca, 2100
- Rigshospitalet
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Barcelona, Espanha, 08035
- Hospital Universitari Vall d'Hebron
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Madrid, Espanha, 28040
- Fundación Jiménez Díaz
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Madrid, Espanha, 28050
- Hospital Madrid Norte Sanchinarro
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Florida
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Miami, Florida, Estados Unidos, 33136
- Sylvester Comprehensive Cancer Center
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Michigan
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Detroit, Michigan, Estados Unidos, 48201
- Karmanos Cancer Institute
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New York
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New York, New York, Estados Unidos, 10065
- Memorial Sloan Kettering Cancer Center
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Texas
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Houston, Texas, Estados Unidos, 77030
- University of Texas MD Anderson Cancer Center
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Bordeaux, França, 33076
- Institut Bergonie
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Lyon Cedex 08, França, 69373
- Centre Léon Bérard
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Villejuif Cedex, França, 94805
- Gustave Roussy
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critérios de inclusão:
Para todas as peças: o participante deve estar, no julgamento do investigador, um candidato apropriado para terapia experimental após terapias padrão disponíveis falharam em fornecer benefício clínico para seu câncer avançado ou metastático.
- Para escalada da dose para todas as combinações: o participante deve ter evidências histológicas ou citológicas de câncer, um tumor sólido ou um linfoma, que é avançado ou metastático.
- Para confirmação da dose da Parte A: Todos os participantes devem ter evidências histológicas de sarcoma de tecidos moles avançados ou metastáticos ou câncer de mama. Os participantes do câncer de mama devem ter alterações pré -selecionadas de mutações, amplificação ou expressão de genes/proteínas relacionados à via Notch.
- Para confirmação da dose da Parte B: Todos os participantes devem ter evidências histológicas de câncer de cólon avançado ou metastático ou sarcoma de tecidos moles. Os participantes do câncer de cólon devem ter alterações pré -selecionadas de mutações, amplificação ou expressão de genes/proteínas relacionados à via Notch.
- Para confirmação da dose da Parte C: Todos os participantes devem ter evidências histológicas de câncer de mama avançado ou metastático e mutações pré -selecionadas, amplificação ou alterações de expressão de genes/proteínas relacionadas à via Notch.
- Para confirmação da dose da Parte D: Todos os participantes devem ter evidências histológicas de colangiocarcinoma e mutações pré -selecionadas, amplificação ou alterações na expressão de genes/proteínas relacionadas à via Notch. Os participantes não devem ter recebido> 1 linha de terapia sistêmica anterior para doenças metastáticas ou ressecáveis (ou seja, os participantes podem ter recebido gencitabina adjuvante e depois a gencitabina/cisplatina posterior para doenças metastáticas recorrentes).
- Para confirmação da dose da Parte E: Todos os participantes devem ter evidências histológicas de câncer de mama triplo (TNBC) e pré -adolescente avançado ou metastático e precedido, amplificação ou alterações de expressão de genes/proteínas relacionados à via de Notch. Os participantes não devem ter recebido> 2 linhas de tratamento sistêmico para TNBC avançado ou metastático.
- Ter função de órgão adequada.
- Tenha um status de desempenho de ≤1 na escala do Grupo de Oncologia Cooperativa Oriental (ECOG).
- Descontinuaram todas as terapias anteriores para o câncer.
Critérios de exclusão:
- Tenha leucemia aguda atual.
- Possuem doença gastrointestinal atual ou recente (dentro de 3 meses após a administração de medicamentos) com diarréia crônica ou intermitente, ou distúrbios que aumentam o risco de diarréia, como a doença inflamatória intestinal.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Não randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Parte A: 25 miligrama (mg) ly3039478 + 200 mg taladegib (coorte 1)
25 mg LY3039478 Dado por via oral 3 vezes por semana (TIW) em combinação com 200 mg de taladegib administrado por via oral uma vez ao dia (QD) em um ciclo de 28 dias. Uma dose única de 200 mg de taladegib também foi dada no dia 1 durante um período de lead-in de 3 dias para avaliação farmacocinética (PK). Os participantes que recebem benefícios podem continuar até a progressão da doença. |
Administrado por via oral
Administrado por via oral
Outros nomes:
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Experimental: Parte B: 25 mg ly3039478 + 150 mg ly3023414 (coorte 1 - escalada da dose)
25 mg LY3039478 Dado por via oral em combinação com 150 mg de LY3023414 administrado por via oral duas vezes ao dia (lance) em um ciclo de 28 dias. Uma dose única de 150 mg LY3023414 também foi administrada no dia 1 durante um período de lead-in de 3 dias para avaliação da PK. Os participantes que recebem benefícios podem continuar até a progressão da doença. |
Administrado por via oral
Administrado por via oral
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Experimental: Parte B: 50 mg ly3039478 + 150 mg ly3023414 (coorte 2)
50 mg LY3039478 Dado por via oral em combinação com 150 mg de LY3023414 administrado por via oral duas vezes ao dia (lance) em um ciclo de 28 dias. Uma dose única de 150 mg LY3023414 também foi administrada no dia 1 durante um período de lead-in de 3 dias para avaliação da PK. Os participantes que recebem benefícios podem continuar até a progressão da doença. |
Administrado por via oral
Administrado por via oral
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Experimental: Parte B: 25 mg ly3039478 + 200 mg ly3023414 (coorte 3)
25 mg LY3039478 Dado por via oral em combinação com 200 mg LY3023414 administrado por via oral duas vezes ao dia (BID) em um ciclo de 28 dias. Uma dose única de 200 mg LY3023414 também foi administrada no dia 1 durante um período de lead-in de 3 dias para avaliação da PK. Os participantes que recebem benefícios podem continuar até a progressão da doença. |
Administrado por via oral
Administrado por via oral
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Experimental: Parte B: 25 mg ly3039478 + 150 mg ly3023414 (coorte 4 - confirmação da dose)
25 mg LY3039478 Dado por via oral em combinação com 150 mg de LY3023414 administrado por via oral duas vezes ao dia (lance) em um ciclo de 28 dias. Uma dose única de 150 mg LY3023414 também foi administrada no dia 1 durante um período de lead-in de 3 dias para avaliação da PK. Os participantes que recebem benefícios podem continuar até a progressão da doença. |
Administrado por via oral
Administrado por via oral
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Experimental: Parte C: 25 mg ly3039478 + 100 mg abemaciclib (coorte 1)
25 mg LY3039478 Dado por via oral em combinação com 100 mg de abemaciclibde oralmente lance em um ciclo de 28 dias. Uma dose única de 100 mg de abemaciclib também foi administrada no dia 1 durante um período de lead-in de 3 dias para avaliação da PK. Os participantes que recebem benefícios podem continuar até a progressão da doença. |
Administrado por via oral
Outros nomes:
Administrado por via oral
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Experimental: Parte C: 50 mg ly3039478 + 100 mg abemaciclib (coorte 2)
50 mg LY3039478 Dado por via oral em combinação com 100 mg de abemaciclibde oralmente lance em um ciclo de 28 dias. Uma dose única de 100 mg de abemaciclib também foi administrada no dia 1 durante um período de lead-in de 3 dias para avaliação da PK. Os participantes que recebem benefícios podem continuar até a progressão da doença. |
Administrado por via oral
Outros nomes:
Administrado por via oral
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Experimental: Parte C: 25 mg ly3039478 + 150 mg abemaciclib (coorte 3)
25 mg LY3039478 Dado por via oral em combinação com 150 mg de abemaciclibde oralmente lance em um ciclo de 28 dias. Uma dose única de 150 mg de abemaciclib também foi administrada no dia 1 durante um período de lead-in de 3 dias para avaliação da PK. Os participantes que recebem benefícios podem continuar até a progressão da doença. |
Administrado por via oral
Outros nomes:
Administrado por via oral
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Experimental: Parte D: 25 mg LY3039478+25 miligrama/metro quadrado (mg/m2) cisplatina+1000 mg/m2 gemcitabina (coorte 1)
25 mg LY3039478 Dado por via oral em combinação com 25 mg/m2 cisplatina e 1000 mg/m2 gemcitabina dada como infusões intravenosas (iv) nos dias 1 e 8 de um ciclo de 21 dias. Os participantes que recebem benefícios podem continuar até a progressão da doença. |
Administrado IV
Administrado por via oral
Administrado IV
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Experimental: Parte D: 50 mg LY3039478 + 25 mg/m2 cisplatina + 1000 mg/m2 gemcitabina (coorte 2)
50 mg LY3039478 Dado por via oral em combinação com 25 mg/m2 cisplatina e 1000 mg/m2 gemcitabina dada como infusões IV nos dias 1 e 8 de um ciclo de 21 dias. Os participantes que recebem benefícios podem continuar até a progressão da doença. |
Administrado IV
Administrado por via oral
Administrado IV
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Experimental: Parte E: 25 mg ly3039478 + 1000 mg/m2 gemcitabina + carboplatina (coorte 1)
25 mg LY3039478 Dado por via oral em combinação com 1000 mg/m2 de gemcitabina e área sob a dose plasmática de curva-time de concentração de (AUC) carboplatina dada como infusões IV nos dias 1 e 8 de um ciclo de 21 dias. Os participantes que recebem benefícios podem continuar até a progressão da doença. |
Administrado IV
Administrado por via oral
Administrado IV
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Experimental: Parte E: 50 mg ly3039478 + 1000 mg/m2 gemcitabina + carboplatina (coorte 2)
50 mg LY3039478 Dado por via oral em combinação com 1000 mg/m2 gemcitabina e AUC dose de carboplatina dada como infusões IV nos dias 1 e 8 de um ciclo de 21 dias. Os participantes que recebem benefícios podem continuar até a progressão da doença. |
Administrado IV
Administrado por via oral
Administrado IV
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Número de participantes com LY3039478 Toxicidades limitadas por dose (DLT) na parte A, B, C, D e E
Prazo: Base na toxicidade (até o final do ciclo 1 [1cycle = 28 dias para a parte A, B e C e 21 dias para a Parte D, E])
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DLT is defined as an adverse event (AE) during Cycle 1 (28 days for Part A, B and C and 21 days for Part D, E) that was possibly related to the study drug and met 1 of the following criteria: According to the National Cancer Institute's (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v4.0: ≥Grade 3 non-hematological toxicity except nausea/vomiting, diarréia, ou constipação que pode ser controlada com cuidados apropriados; Elevações de grau 3 da alanina aminotransferase (ALT) e/ou aspartato aminotransferase (AST) que dura menos de 8 dias (sem evidência de outra lesão hepática); Erupção cutânea de grau 3 que resolve ou melhora para um grau 2 ou menos dentro de 7 dias; Toxicidade hematológica de grau 4 da CTCAE de> 5 dias de duração; Trombocitopenia de grau 4 de qualquer duração; Trombocitopenia de grau 3 com sangramento; Neutropenia febril de grau 3.
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Base na toxicidade (até o final do ciclo 1 [1cycle = 28 dias para a parte A, B e C e 21 dias para a Parte D, E])
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Pharmacokinetics (PK): Area Under the Concentration-Time Curve From Time 0 to Infinity (AUC[0-∞]) of LY3039478 in Combination With Taladegib, LY3023414, Abemaciclib, Cisplatin/Gemcitabine, and Gemcitabine/Carboplatin in Part A, B, C, D and E
Prazo: Peças A/B/C Dia 22 (ciclo 1): pré-dose, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 24-30 horas após a dose; Peças d/e dia 1 (ciclo 1) e 15 (ciclo 1): pré-dose, 0,5, 1, 2, 4, 6-8, 24-30 horas após a dose
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AUC [0-∞] de LY3039478 em combinação com taladegib, LY3023414, abemaciclib, cisplatina/gemcitabina e gemcitabina/carboplatina nas partes de escalada de dose de Parte A, B, C, D e E foram avaliadas.
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Peças A/B/C Dia 22 (ciclo 1): pré-dose, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 24-30 horas após a dose; Peças d/e dia 1 (ciclo 1) e 15 (ciclo 1): pré-dose, 0,5, 1, 2, 4, 6-8, 24-30 horas após a dose
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PK: AUC [0-∞] de Taladegib e seu metabolito ativo LSN3185556, em combinação com o LY3039478 (parte A)
Prazo: Dia -3 (chumbo in): pré-dose, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 24-30, 72 horas após a dose e dia 22 (ciclo 1): pré-dose, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 24 horas após a dose após a dose
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A AUC [0-∞] de Taladegib e seu metabólito ativo LSN3185556, em combinação com LY3039478 (parte A) foi avaliada.
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Dia -3 (chumbo in): pré-dose, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 24-30, 72 horas após a dose e dia 22 (ciclo 1): pré-dose, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 24 horas após a dose após a dose
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PK: AUC [0 -∞] de LY3023414 em combinação com LY3039478 no dia -3 (Parte B)
Prazo: Dia -3 (chumbo in): pré-dose, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 24-30, 72 horas após a dose
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AUC [0 -∞] de LY3023414 em combinação com LY3039478 (Parte B) no dia -3 foi avaliada.
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Dia -3 (chumbo in): pré-dose, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 24-30, 72 horas após a dose
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PK: AUC [0-∞] de LY3023414 em combinação com LY3039478 no dia 22 (Parte B)
Prazo: Dia 22 (ciclo 1): pré-dose, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8 horas após a dose
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AUC [0-∞] de LY3023414 em combinação com LY3039478 (Parte B) no dia 22 foi avaliada.
LY3023414 Os dados de PK são resumidos apenas para pacientes com escalada da dose na Parte B com amostragem intensiva de PK.
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Dia 22 (ciclo 1): pré-dose, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8 horas após a dose
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PK: AUC [0-∞] de abemaciclib e AUC do tempo zero ao último valor de concentração medido (AUC [0-tlast]) de seus principais metabólitos ativos LSN2839567 e LSN3106726, em combinação com LY3039478 no dia -3 (parte c)
Prazo: Dia -3 (chumbo in): pré-dose, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 24-30, 72 horas após a dose
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AUC [0-] de abemaciclib e AUC [0-tlast] de seus principais metabólitos ativos LSN2839567 e LSN3106726, em combinação com LY3039478 no dia 3 (Parte C).
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Dia -3 (chumbo in): pré-dose, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 24-30, 72 horas após a dose
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PK: AUC [0-∞] de abemaciclib e AUC do tempo zero ao último valor de concentração medido (AUC [0-tlast]) de seus principais metabólitos ativos LSN2839567 e LSN3106726, em combinação com LY3039478 no dia 22 (Parte C)
Prazo: Dia 22 (ciclo 1): pré-dose, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8 horas após a dose
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AUC [0-] de abemaciclib e AUC [0-tlast] de seus principais metabólitos ativos LSN2839567 e LSN3106726, em combinação com LY3039478 no dia 22 (Parte C).
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Dia 22 (ciclo 1): pré-dose, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8 horas após a dose
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Duração da resposta (DOR)
Prazo: Data da resposta completa (CR) ou resposta parcial (PR) até a data da progressão objetiva da doença (até 12 meses)
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DOR foi a hora a partir da data da primeira evidência de resposta completa ou resposta parcial à data de progressão objetiva ou à data da morte devido a qualquer causa, o que ocorrer anteriormente.
RC e RP foram definidos usando o RECIST v1.1.
CR definido como o desaparecimento de todas as lesões-alvo e não-alvo e nenhuma aparência de novas lesões.
PR definido como pelo menos uma diminuição de 30% na soma da LD das lesões-alvo (tomando como referência a soma da linha de base LD), sem progressão de lesões não alvo e sem aparência de novas lesões.
Se não se sabe que um respondente morreu ou apresentava progressão objetiva na data de corte de inclusão de dados, a duração da resposta foi censurada na última data adequada da avaliação do tumor.
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Data da resposta completa (CR) ou resposta parcial (PR) até a data da progressão objetiva da doença (até 12 meses)
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Tempo de sobrevivência livre de progressão (PFS) na Parte A, B, C, D e E
Prazo: Base para progressão objetiva da doença ou morte (até 1,91 meses para a Parte A, 7,69 meses para a Parte B, 11,53 meses para a Parte C, 19,52 meses para a Parte D, 7,03 meses para a Parte E)
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O PFS definido como o tempo desde a data da randomização até a primeira evidência de progressão da doença, conforme definido pelos critérios de avaliação de resposta em tumores sólidos (RECIST) V1.1 ou morte por qualquer causa.
A doença progressiva (DP) foi pelo menos um aumento de 20% na soma dos diâmetros das lesões-alvo, sendo a referência a menor soma no estudo e um aumento absoluto de pelo menos 5 mm, ou progressão inequívoca de lesões não-alvo, ou 1 ou mais novas lesões.
Se um participante não tiver uma avaliação completa da doença da linha de base, o tempo do PFS foi censurado na data da randomização, independentemente de ter sido observada ou não a progressão da doença ou morte objetivamente determinada ou não para o participante.
Se um participante não era conhecido por ter morrido ou ter uma progressão objetiva na data de corte de inclusão de dados para a análise, o tempo do PFS foi censurado na última data de avaliação de tumor adequada.
O tempo do PFS foi resumido usando estimativas de Kaplan-Meier.
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Base para progressão objetiva da doença ou morte (até 1,91 meses para a Parte A, 7,69 meses para a Parte B, 11,53 meses para a Parte C, 19,52 meses para a Parte D, 7,03 meses para a Parte E)
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Diretor de estudo: Call 1-877-CTLILLY (1-877-285-4559) or 1-317-615-4559 Mon - Fri 9 AM - 5 PM Eastern time (UTC/GMT - 5 hours, EST), Eli Lilly and Company
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Massard C, Cassier PA, Azaro A, Anderson B, Yuen E, Yu D, Oakley G 3rd, Benhadji KA, Pant S. A phase 1b study of crenigacestat (LY3039478) in combination with gemcitabine and cisplatin or gemcitabine and carboplatin in patients with advanced or metastatic solid tumors. Cancer Chemother Pharmacol. 2022 Oct;90(4):335-344. doi: 10.1007/s00280-022-04461-z. Epub 2022 Aug 28.
- Azaro A, Massard C, Tap WD, Cassier PA, Merchan J, Italiano A, Anderson B, Yuen E, Yu D, Oakley G 3rd, Benhadji KA, Pant S. A phase 1b study of the Notch inhibitor crenigacestat (LY3039478) in combination with other anticancer target agents (taladegib, LY3023414, or abemaciclib) in patients with advanced or metastatic solid tumors. Invest New Drugs. 2021 Aug;39(4):1089-1098. doi: 10.1007/s10637-021-01094-6. Epub 2021 Mar 8.
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimado)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Neoplasias
- Neoplasias por Tipo Histológico
- Neoplasias Glandulares e Epiteliais
- Adenocarcinoma
- Carcinoma
- Neoplasias de Tecidos Conjuntivos e Moles
- Colangiocarcinoma
- Sarcoma
- Agentes Antineoplásicos
- Mecanismos Moleculares de Ação Farmacológica
- Antimetabólitos, Antineoplásicos
- Antimetabólitos
- Gemcitabina
- Carboplatina
Outros números de identificação do estudo
- 16209
- I6F-MC-JJCD (Outro identificador: Eli Lilly and Company)
- 2015-004421-14 (Número EudraCT)
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