Durvalumab chez les patients pédiatriques et adolescents

Critère d'intégration:

1. Âge : les patients doivent être âgés de plus de 12 mois et de moins de 18 ans au moment de l'inscription à l'étude.

2. Diagnostic : Le patient doit être atteint d'une maladie réfractaire au traitement de première intention ou avoir rechuté. Le patient doit avoir subi une vérification histologique d'une tumeur solide (y compris un lymphome et des tumeurs du SNC) au moment du diagnostic initial ou de la rechute, avec les exceptions suivantes :

   1. Les patients atteints de tumeurs germinales (à la fois du SNC et non du SNC) qui ont des marqueurs tumoraux élevés (par ex. α-foetoprotéine, β-gonadotrophine chorionique humaine, inhibine A/B) et preuves radiographiques de la maladie.
   2. Patients atteints de gliome pontique intrinsèque diffus (DIPG) diagnostiqué par des études radiographiques.

3. Statut de la maladie : les patients doivent avoir une maladie mesurable ou évaluable qui peut être évaluée avec précision au départ par tomographie informatisée (CT) ou imagerie par résonance magnétique (IRM) et convient à une évaluation répétée à l'exception suivante :

   un. Les patients présentant une troisième rechute d'ostéosarcome et aucune maladie mesurable après résection chirurgicale seront éligibles pour cette étude.

4. Options thérapeutiques : L'état pathologique actuel du patient doit être un état pour lequel il n'existe aucun traitement curatif connu.
5. Niveau de performance : Karnofsky ≥ 50 pour les patients > 16 ans et Lansky ≥ 50 pour les patients ≤ 16 ans. Les patients incapables de marcher en raison d'une paralysie, mais qui peuvent s'asseoir activement dans un fauteuil roulant, seront considérés comme ambulatoires aux fins de l'évaluation du score de performance. Voir l'annexe I pour les directives de notation.

6. Exigences fonctionnelles des organes :

   Fonction adéquate des organes et de la moelle osseuse telle que définie ci-dessous :

   1. Nombre absolu de neutrophiles ≥ 750/mm3
   2. Plaquettes ≥ 75 000/mm3 . Les patients doivent être indépendants de la transfusion et ne doivent pas avoir reçu de transfusion de plaquettes dans les 5 jours suivant l'inscription.
   3. Hémoglobine ≥8,0 g/dL. Les patients peuvent recevoir une transfusion de PRBC.
   4. Fonction rénale adéquate telle que définie par : clairance de la créatinine ou DFG radio-isotopique > 70 ml/min/m 2
   5. Bilirubine sérique totale (conjuguée et non conjuguée) ≤ 1,5 x la limite supérieure de la normale (LSN) pour l'âge. Pour les patients atteints de carcinome hépatocellulaire (CHC) ou les patients atteints de la maladie de Gilbert documentée/suspectée, bilirubine ≤ 3x LSN.
   6. Chez les patients sans métastases hépatiques : AST et ALT ≤ 2,5 x LSN
   7. Chez les patients atteints de CHC ou de métastases hépatiques : AST ou ALT ≤ 5 x LSN
   8. Fonction cardiaque adéquate indiquée par une fraction de raccourcissement > 28 % par échocardiogramme ou une fraction d'éjection ≥ 55 % par angiographie radionucléide.
7. Consentement éclairé : Fourniture d'un consentement éclairé écrit signé et daté (parent/tuteur légal si le patient est âgé de moins de 18 ans) et de l'assentiment (des patients âgés de plus de 7 ans) avant toute procédure, échantillonnage et analyse spécifiques à l'étude, y compris les évaluations de dépistage.
8. Les patientes doivent soit avoir un potentiel non reproductif, soit avoir un test de grossesse sérique négatif à l'entrée dans l'étude.
9. Le sujet est disposé et capable de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude, y compris le traitement et les visites programmées ainsi que les examens de suivi.

Critère d'exclusion:

1. Thérapie antérieure :

   1. Nitrosourée ou mitomycine C dans les 6 semaines suivant la première dose du traitement à l'étude.
   2. Tout agent expérimental ou médicament à l'étude d'une étude clinique précédente dans les 28 jours suivant la première dose du traitement à l'étude. Le patient peut être inscrit à d'autres études non thérapeutiques.
   3. Facteurs de croissance hématopoïétiques : Dans les 14 jours suivant la dernière dose d'un facteur de croissance à action prolongée (par ex. Neulasta) ou dans les 7 jours suivant la réception d'un facteur de croissance à courte durée d'action. Ceci ne s'applique pas à l'érythropoïétine.
   4. Anticorps monoclonaux : moins de 3 demi-vies ou 28 jours (selon la période la plus courte) après la dernière dose d'anticorps monoclonaux, et sans résolution de toute toxicité connue de l'anticorps .
   5. Toute autre chimiothérapie, immunothérapie ou agent anticancéreux dans les 4 semaines suivant la première dose du traitement à l'étude. Pour les agents avec des événements indésirables connus survenant au-delà de 3 semaines d'administration après l'administration, cette période doit être prolongée au-delà de la période pendant laquelle les événements indésirables sont connus pour se produire.
   6. Toute exposition systémique antérieure à un inhibiteur de PD-1 ou PD-L1, y compris Durvalumab.
   7. Chirurgie majeure (à l'exclusion du placement de l'accès vasculaire et des biopsies à l'aiguille) dans les 2 semaines suivant la première dose du traitement à l'étude.
   8. Radiothérapie dans les deux semaines pour la radiothérapie palliative locale ou dans les 6 semaines si la radiothérapie craniospinale ou si ≥ 50 % de rayonnement du bassin.
   9. Utilisation actuelle ou antérieure de médicaments immunosuppresseurs dans les 28 jours précédant la première dose de Durvalumab, à l'exception des corticoïdes intranasaux et inhalés ou des corticoïdes systémiques à des doses physiologiques, qui ne doivent pas dépasser 10 mg/jour de prednisone, ou un corticoïde équivalent.
   10. Toute BMT/HSCT allogénique antérieure.
   11. BMT/HSCT autologue dans les 90 jours.
2. Toutes les toxicités aiguës antérieures d'un traitement médical ou d'une radiothérapie doivent être résolues pour répondre aux critères d'inclusion de base en ce qui concerne l'exigence de la fonction organique. Toutes les autres toxicités aiguës antérieures qui ne font pas partie des exigences fonctionnelles des organes de base doivent s'améliorer jusqu'à un grade ≤ 1 tel que défini à la section 5.1.1 et en utilisant les critères CTCAE version 4.03.

3. L'un des critères cardiaques suivants :

   1. Intervalle QT moyen corrigé au repos (QTc) > 470 msec obtenu à partir d'au moins 2 électrocardiogrammes (ECG).
   2. Toute anomalie cliniquement importante du rythme, de la conduction ou de la morphologie de l'ECG au repos (par exemple, bloc de branche gauche complet, bloc cardiaque du troisième degré)
   3. Tout facteur augmentant le risque d'allongement de l'intervalle QTc ou le risque d'événements arythmiques tels que l'insuffisance cardiaque, le syndrome du QT long congénital, les antécédents familiaux de syndrome du QT long ou de mort subite inexpliquée avant l'âge de 40 ans ou tout médicament concomitant connu pour allonger l'intervalle QT.
4. Jugement de l'investigateur selon lequel le patient ne doit pas participer à l'étude s'il est peu probable que le patient se conforme aux procédures, restrictions et exigences de l'étude
5. Tout événement indésirable lié au système immunitaire (EIir) de grade ≥ 3 antérieur lors de la réception d'un agent d'immunothérapie antérieur, ou tout EIir non résolu > Grade 1.
6. Maladie auto-immune active ou antérieure documentée au cours des 2 dernières années. REMARQUE : Les patients atteints de vitiligo, de maladie de Grave ou de psoriasis ne nécessitant pas de traitement systémique (au cours des 2 dernières années) ne sont pas exclus. Les patients souffrant d'hypothyroïdie à la suite d'une irradiation ou d'une thyroïdectomie ne sont pas non plus exclus.
7. Maladie intestinale inflammatoire active ou antérieurement documentée (par exemple, maladie de Crohn, colite ulcéreuse).
8. Antécédents d'immunodéficience primaire.
9. Toute maladie pulmonaire interstitielle sous-jacente.
10. Métastases cérébrales ou compression de la moelle épinière à moins qu'elles ne soient asymptomatiques, traitées et stables pendant au moins 1 mois avant l'entrée dans l'étude.
11. Besoin continu ou prévu de corticostéroïdes systémiques ≥ 10 mg/jour.
12. Antécédents connus ou diagnostic clinique antérieur de tuberculose.
13. Réception d'un vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant le traitement à l'étude. Les virus inactivés, comme ceux du vaccin contre la grippe, sont autorisés
14. Antécédents d'une autre tumeur maligne primaire dans les 5 ans précédant le début du traitement à l'étude, à l'exception d'un carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau ou d'un cancer du col de l'utérus in situ et de la maladie à l'étude correctement traités.
15. Grossesse ou allaitement : Les patientes enceintes ne sont pas éligibles pour cette étude en raison des effets tératogènes inconnus de cet agent. Des tests de grossesse doivent être obtenus chez les femmes en âge de procréer avant l'inscription.
16. Les femmes et les hommes post-ménarchiques qui sont sexuellement actifs avec des femmes en âge de procréer qui n'emploient/ne veulent pas utiliser une méthode efficace de contrôle des naissances.
17. Maladie systémique non liée cliniquement significative : patients atteints d'infections graves ou d'un dysfonctionnement pulmonaire, hépatique, rénal ou d'un autre organe cible qui, de l'avis du directeur ou des co-chercheurs, compromettrait la capacité du patient à tolérer la chimiothérapie prescrite ou est susceptible d'interférer avec les procédures ou les résultats de l'étude ne seront pas éligibles.

18. Patient atteint du VIH, de l'hépatite B ou de l'hépatite C défini par les résultats sérologiques suivants :

    1. Anticorps positifs contre le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
    2. Antigène de surface de l'hépatite B positif (HBsAg) et anticorps anti-hépatite B (HBc) positifs ou acide désoxyribonucléique (ADN) de l'hépatite B (VHB) indétectable par test quantitatif de réaction en chaîne par polymérase (PCR).
    3. Anticorps anti-hépatite C (VHC) positif ou acide ribonucléique (ARN) VHC positif par PCR quantitative.
19. Toute condition qui, de l'avis de l'investigateur, interférerait avec l'évaluation du traitement de l'étude ou l'interprétation de la sécurité du patient ou des résultats de l'étude.
20. Antécédents d'hypersensibilité au Durvalumab ou à tout excipient.