儿科和青少年患者中的 Durvalumab

纳入标准：

1. 年龄：患者在参加研究时必须大于 12 个月且小于 18 岁。

2. 诊断：患者必须患有一线治疗难以治愈或已复发的疾病。 患者在最初诊断或复发时必须对实体瘤（包括淋巴瘤和中枢神经系统肿瘤）进行组织学验证，但以下情况除外：

   1. 生殖细胞肿瘤（中枢神经系统和非中枢神经系统）肿瘤标志物（例如 甲胎蛋白、β-人绒毛膜促性腺激素、抑制素 A/B）和疾病的影像学证据。
   2. 通过放射学研究诊断为弥漫性脑桥脑胶质瘤 (DIPG) 的患者。

3. 疾病状态：患者必须患有可测量或可评估的疾病，可以在基线时通过计算机断层扫描 (CT) 或磁共振成像 (MRI) 进行准确评估，并且适合重复评估，但以下情况除外：

   A。骨肉瘤第三次复发且手术切除后无可测量疾病的患者将有资格参加本研究。

4. 治疗选择：患者当前的疾病状态必须是一种尚无已知治疗方法的疾病。
5. 性能水平：对于年龄 > 16 岁的患者，Karnofsky ≥ 50，对于年龄≤ 16 岁的患者，Lansky ≥ 50。 因瘫痪而无法行走但可以主动坐在轮椅上的患者将被视为可以走动，以评估绩效评分。 有关评分指南，请参阅附录 I。

6. 器官功能要求：

   足够的器官和骨髓功能定义如下：

   1. 中性粒细胞绝对计数≥750/mm3
   2. 血小板≥75,000/mm3。 患者必须不依赖输血，并且在入组后 5 天内不应接受过血小板输注。
   3. 血红蛋白≥8.0 g/dL。 患者可能会接受 PRBC 输血。
   4. 足够的肾功能定义为：肌酐清除率或放射性同位素 GFR > 70ml/min/m 2
   5. 血清总胆红素（结合加未结合）≤1.5 x 年龄正常上限 (ULN)。 对于肝细胞癌 (HCC) 患者或确诊/疑似吉尔伯特病患者，胆红素≤3x ULN。
   6. 在没有肝转移的患者中：AST 和 ALT ≤2.5 x ULN
   7. 在 HCC 或肝转移患者中：AST 或 ALT ≤5 x ULN
   8. 超声心动图的缩短分数 > 28% 或放射性核素血管造影的射血分数 ≥ 55% 表明心功能良好。
7. 知情同意书：在任何研究特定程序、取样和分析（包括筛选评估）之前，提供签署并注明日期的书面知情同意书（如果患者年龄 <18 岁，则为父母/法定监护人）和同意书（来自年龄 >7 岁的患者）。
8. 女性患者必须是无生育能力或必须在进入研究时血清妊娠试验呈阴性。
9. 受试者愿意并能够在研究期间遵守协议，包括接受治疗和安排的访问以及后续检查。

排除标准：

1. 先前治疗：

   1. 研究治疗首次给药后 6 周内服用亚硝基脲或丝裂霉素 C。
   2. 研究治疗首次给药后 28 天内来自先前临床研究的任何研究药物或研究药物。 患者可能会参加其他非治疗性研究。
   3. 造血生长因子：在最后一次服用长效生长因子后 14 天内（例如 Neulasta）或在接受短效生长因子后 7 天内。 这不适用于促红细胞生成素。
   4. 单克隆抗体：在最后一次单克隆抗体给药后少于 3 个半衰期或 28 天（以较短者为准），并且抗体的所有已知毒性都没有消退。
   5. 在首次接受研究治疗后 4 周内接受任何其他化学疗法、免疫疗法或抗癌药。 对于在给药后 3 周后发生已知不良事件的药物，该期限必须延长到已知不良事件发生的时间之后。
   6. 任何先前全身性暴露于 PD-1 或​​ PD-L1 抑制剂，包括 Durvalumab。
   7. 在首次接受研究治疗后 2 周内进行过大手术（不包括血管通路的放置和穿刺活检）。
   8. 局部姑息性 XRT 在两周内进行放疗，如果颅脊髓 XRT 或 ≥ 50% 的骨盆放疗，则在 6 周内进行放疗。
   9. Durvalumab 首次给药前 28 天内当前或既往使用免疫抑制药物，生理剂量的鼻内和吸入皮质类固醇或全身性皮质类固醇除外，其不超过 10 mg/天泼尼松或等效皮质类固醇。
   10. 任何先前的同种异体 BMT/HSCT。
   11. 90 天内自体 BMT/HSCT。
2. 所有先前的药物治疗或放射治疗的急性毒性都应解决，以满足关于器官功能要求的基线纳入标准。 不属于基线器官功能要求的所有其他既往急性毒性必须改善至 ≤ 第 5.1.1 节中定义的 1 级并使用 CTCAE 标准 4.03 版。

3. 任何以下心脏标准：

   1. 从至少 2 个心电图 (ECG) 中获得的平均静息校正 QT 间期 (QTc) > 470 毫秒。
   2. 静息心电图节律、传导或形态的任何临床重要异常（例如，完全性左束支传导阻滞、三度心脏传导阻滞）
   3. 任何增加 QTc 延长风险或心律失常事件风险的因素，如心力衰竭、先天性长 QT 综合征、长 QT 综合征家族史或 40 岁以下不明原因猝死或任何已知会延长 QT 间期的伴随药物。
4. 如果患者不太可能遵守研究程序、限制和要求，则研究者判断患者不应参加研究
5. 在接受任何先前的免疫治疗药物时，任何先前≥3 级的免疫相关不良事件 (irAE)，或任何未解决的 irAE > 1 级。
6. 过去 2 年内患有活动性或先前记录的自身免疫性疾病。 注意：不排除不需要全身治疗（过去 2 年内）的白癜风、格雷夫氏病或牛皮癣患者。 由于放疗或甲状腺切除术而导致甲状腺功能减退症的患者也不被排除在外。
7. 活动性或先前记录的炎症性肠病（例如克罗恩病、溃疡性结肠炎）。
8. 原发性免疫缺陷病史。
9. 任何潜在的间质性肺病。
10. 脑转移或脊髓压迫，除非在进入研究前无症状、治疗和稳定至少 1 个月。
11. 正在进行或预期需要≥10mg/天的全身性皮质类固醇。
12. 结核病的已知病史或以前的临床诊断。
13. 在接受研究治疗前 30 天内接受过减毒活疫苗接种。 允许使用灭活病毒，例如流感疫苗中的病毒
14. 在开始研究治疗之前的 5 年内有另一种原发性恶性肿瘤的病史，但经过充分治疗的皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌或原位宫颈癌和正在研究的疾病除外。
15. 怀孕或哺乳：由于该药物的致畸作用未知，因此怀孕患者不符合本研究的资格。 有生育能力的女性在入学前必须进行妊娠试验。
16. 与未使用/不愿意使用有效节育方法的育龄妇女发生性行为的月经后女性和男性。
17. 临床显着无关的全身性疾病：患有严重感染或显着肺、肝、肾或其他终末器官功能障碍的患者，根据主要或共同研究者的判断，这些疾病会损害患者耐受处方化疗的能力或可能会干扰研究程序或结果将不符合条件。

18. 根据以下血清学结果定义的 HIV、乙型肝炎或丙型肝炎患者：

    1. 阳性人类免疫缺陷病毒 (HIV) 抗体。
    2. 乙型肝炎表面抗原 (HBsAg) 阳性和乙型肝炎核心 (HBc) 抗体阳性或通过定量聚合酶链反应 (PCR) 检测无法检测到乙型肝炎 (HBV) 脱氧核糖核酸 (DNA)。
    3. 通过定量 PCR 检测丙型肝炎 (HCV) 抗体阳性或 HCV 核糖核酸 (RNA) 阳性。
19. 研究者认为会干扰研究治疗的评估或患者安全性或研究结果的解释的任何情况。
20. 对 Durvalumab 或任何赋形剂过敏史。