Étude du durvalumab et du trémélimumab après radiothérapie pour le cancer colorectal métastatique stable microsatellite progressant sous chimiothérapie

Critère d'intégration:

• Le statut de performance ECOG doit être 0 ou 1.
• Il doit y avoir une confirmation histologique d'un diagnostic d'adénocarcinome colorectal.
• La tumeur doit avoir été déterminée comme étant microsatellite stable (MSS).
• Il doit y avoir une documentation par tomographie par émission de positrons (TEP)/tomodensitométrie (TDM), tomodensitométrie ou imagerie par résonance magnétique (IRM), que le patient présente des signes de maladie métastatique mesurable selon RECIST 1.1.
• Les patients doivent avoir une lésion métastatique accessible pour la biopsie au trocart avant le traitement.
• À moins que l'un ou l'autre de ces médicaments ne soit médicalement contre-indiqué, les patients doivent avoir reçu de l'oxaliplatine et de l'irinotécan dans le cadre de schémas thérapeutiques standard de chimiothérapie métastatique.
• Le patient doit avoir plusieurs sites de maladie métastatique avec au moins une lésion susceptible d'être traitée par radiothérapie stéréotaxique (SBRT) dans les poumons ou le foie et au moins une lésion non irradiée et répondant aux critères RECIST 1.1.

• Au moment de l'entrée à l'étude, les numérations globulaires effectuées dans les 2 semaines précédant l'entrée à l'étude doivent répondre aux critères suivants :

  • L'ANC (nombre absolu de neutrophiles) doit être supérieur ou égal à 1500/mm3,
  • Le nombre de plaquettes doit être supérieur ou égal à 100 000/mm3 ; et
  • L'hémoglobine doit être supérieure ou égale à 9 g/dL.

• Les critères suivants pour la preuve d'une fonction hépatique adéquate effectuée dans les 2 semaines précédant l'entrée à l'étude doivent être remplis :

  • La bilirubine totale doit être inférieure ou égale à 1,5 x LSN (limite supérieure de la normale) pour le laboratoire, sauf si le patient présente une élévation de la bilirubine supérieure à 1,5 x LSN à 3 x LSN en raison de la maladie de Gilbert ou d'un syndrome similaire impliquant une conjugaison lente de la bilirubine ; et
  • L'AST (aspartate aminotransférase) et l'ALT (alanine transaminase) doivent être inférieures ou égales à 2,5 x LSN pour le laboratoire, à l'exception suivante : pour les patients présentant des métastases hépatiques documentées, l'AST et l'ALT doivent être inférieures ou égales à 5 x LSN.
• Fonction rénale adéquate dans les 4 semaines précédant l'entrée à l'étude, définie comme une créatinine sérique inférieure ou égale à 1,5 x LSN pour le laboratoire ou une clairance de la créatinine mesurée ou calculée supérieure à 40 mL/min selon la formule de Cockcroft-Gault.
• Toutes les toxicités hématologiques, gastro-intestinales et génito-urinaires de la chimiothérapie doivent être inférieures au grade 2 au moment où le traitement à l'étude doit commencer. (Remarque : les transfusions peuvent être utilisées pour corriger l'hémoglobine chez les patients souffrant d'anémie suite à un traitement qui, autrement, seraient éligibles pour l'étude.
• Les patients ayant un potentiel de reproduction (homme/femme) doivent accepter d'utiliser des méthodes de contraception acceptées et hautement efficaces pendant le traitement à l'étude et pendant au moins 6 mois après la fin du traitement à l'étude. La définition d'une méthode de contraception efficace sera basée sur la discrétion de l'investigateur.
• Les patientes doivent soit être en âge de procréer (c'est-à-dire post-ménopausées par antécédent : âgées de 60 ans ou plus et absence de règles depuis un an ou plus sans autre cause médicale ; OU antécédents d'hystérectomie, OU antécédents de ligature bilatérale des trompes, OU antécédents d'ovariectomie bilatérale) ou doit avoir un test de grossesse sérique négatif lors de l'entrée à l'étude.

Critère d'exclusion:

• Diagnostic de carcinome anal ou de l'intestin grêle.
• Cancer colorectal autre qu'adénocarcinome, par exemple sarcome, lymphome, carcinoïde.
• Traitement antérieur avec tout PD-1 ou PD-L1 (protéine de la mort cellulaire programmée-1 (PD-1), inhibiteur de la protéine ligand-1 de la mort programmée (PDL-1), y compris le durvalumab ou anti-CTLA4 (y compris le tremelimumab) pour toute tumeur maligne.
• Réception d'un vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant l'entrée à l'étude ou dans les 30 jours suivant la réception du traitement à l'étude.
• Hépatite B active ou chronique ou hépatite C.
• Métastases cérébrales symptomatiques ou non contrôlées nécessitant des traitements concomitants, compression médullaire non contrôlée, méningite carcinomateuse ou nouvelle preuve de maladie cérébrale ou leptoméningée ; convulsions incontrôlées.
• Infection active ou infection chronique nécessitant une antibiothérapie suppressive chronique.
• Maladie inflammatoire active ou documentée.
• Antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou de maladies acquises liées à l'immunodéficience (SIDA).
• Utilisation actuelle ou antérieure de médicaments immunosuppresseurs dans les 28 jours précédant la première dose du traitement à l'étude, à l'exception des corticostéroïdes intranasaux ou des corticostéroïdes systémiques à des doses physiologiques ne dépassant pas 10 mg/jour de prednisone ou d'un corticostéroïde équivalent.
• Histoire de la transplantation d'organes allogéniques.

• L'une des conditions cardiaques suivantes :

  • Insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV documentée de la NYHA (New York Heart Association),
  • Infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant l'entrée à l'étude,
  • Angor instable dans les 6 mois précédant l'entrée à l'étude,
  • Arythmie symptomatique. Si le QTc (intervalle QT corrigé) est supérieur ou égal à 470 ms, la confirmation du QTc éligible nécessite le calcul de la moyenne à partir de 2 électrocardiogrammes (ECG) supplémentaires espacés de 2 à 5 minutes à l'aide de la formule de correction de Fridericia (moyenne inférieure à 470 ms).
• Hypertension artérielle non contrôlée définie comme une pression artérielle (TA) systolique supérieure ou égale à 150 mmHg ou une TA diastolique supérieure ou égale à 100 mmHg avec ou sans médicament antihypertenseur. Les patients présentant des élévations initiales de la pression artérielle sont éligibles si l'initiation ou l'ajustement des médicaments antihypertenseurs abaisse la pression pour répondre aux critères d'entrée.
• Maladie intestinale inflammatoire active ou antérieurement documentée (par exemple, maladie de Crohn, colite ulcéreuse).
• Gastrite en cours ou active ou ulcère peptique.
• Diathèses hémorragiques actives.
• Antécédents connus de diagnostic antérieur de tuberculose.
• Antécédents d'hypersensibilité au durvalumab ou au tremelimumab ou à l'un des excipients de ces médicaments.
• Antécédents connus ou confirmation de pneumonie active, pneumonite, maladie pulmonaire interstitielle symptomatique ou preuve définitive de maladie pulmonaire interstitielle décrite par tomodensitométrie, IRM ou radiographie pulmonaire chez des patients asymptomatiques ; dyspnée au repos nécessitant une oxygénothérapie continue en cours.
• Maladie auto-immune active ou antérieure documentée au cours des 2 dernières années. (Remarque : les patients atteints de vitiligo, de maladie grave ou de psoriasis ne nécessitant pas de traitement systémique au cours des 2 dernières années sont éligibles.)
• Autres tumeurs malignes, sauf si le patient est considéré comme indemne de maladie et a terminé le traitement de la tumeur maligne supérieur ou égal à 12 mois avant l'entrée à l'étude. Les patients atteints des cancers suivants sont éligibles s'ils ont été diagnostiqués et traités au cours des 12 derniers mois : carcinome in situ du col de l'utérus et carcinome basocellulaire et épidermoïde de la peau.
• Troubles psychiatriques ou addictifs ou autres conditions qui, de l'avis de l'investigateur, empêcheraient le patient de répondre aux exigences de l'étude ou interféreraient avec l'interprétation des résultats de l'étude.
• Grossesse ou allaitement au moment de l'entrée à l'étude. (Remarque : les tests de grossesse doivent être effectués dans les 14 jours précédant l'entrée à l'étude, conformément aux normes institutionnelles pour les femmes en âge de procréer.)
• Utilisation de tout agent expérimental. Utilisation et/ou réception de la dernière dose de thérapie anticancéreuse (chimiothérapie, immunothérapie, hormonothérapie, thérapie ciblée, thérapie biologique, embolisation tumorale, anticorps monoclonaux) dans les 14 jours précédant la première dose de thérapie à l'étude.
• Utilisation de tout agent expérimental dans les 4 semaines suivant le début du traitement à l'étude.