Durvalumab (MEDI4736) plus thérapie néoadjuvante totale (TNT) dans le cancer rectal localement avancé (DUREC)

Critère d'intégration:

- 1) Consentement éclairé écrit obtenu du patient avant d'effectuer toute procédure liée au protocole, y compris les évaluations de dépistage.

2) Âge > 18 ans au moment de l'entrée à l'étude. 3) Doit avoir une espérance de vie d'au moins 12 semaines 4) Statut de performance du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1. 5) Poids corporel> 30 kg. 6) Adénocarcinome rectal primaire nouvellement diagnostiqué, prouvé par biopsie, avec la partie la plus basse de la tumeur à moins de 12 cm de la marge anale à l'aide d'un rectoscope rigide ou d'un endoscope flexible.

7) Prélèvements obligatoires de tumeurs et de sang pour la recherche translationnelle. 8) Cancer du rectum défini par IRM à haut risque : Présence d'au moins 1 des éléments suivants sur une IRM à coupe mince haute résolution (3 mm) : Tumeurs du tiers supérieur-moyen

-mrT3

1. Invasion vasculaire extra-murale (EMVI) positive
2. Extension extra-murale > 5 mm dans la graisse périrectale

3. Fascia mésorectal (MRF) menacé ou impliqué (tumeur ou ganglion lymphatique < 1 mm du MRF) - mrT4 Troisième tumeur distale (≤ 5 cm de la marge anale) - Tumeur mrT3 au niveau ou au-dessous des releveurs - T4 comme ci-dessus N2 (≥ 4 ganglions lymphatiques au niveau du mésorectum radiologiquement évocateur de ganglions lymphatiques métastatiques) 9) Aucune contre-indication à la chimiothérapie et à la radiothérapie 10) Fonction normale adéquate des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :

   - Hémoglobine ≥9,0 g/dL.

   - Numération absolue des neutrophiles (ANC) > 1 500 par mm3.

   - Numération plaquettaire ≥100 000 par mm3.

   • Bilirubine sérique ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN). Cela ne s'appliquera pas aux patients atteints du syndrome de Gilbert confirmé (hyperbilirubinémie persistante ou récurrente à prédominance non conjuguée en l'absence d'hémolyse ou de pathologie hépatique), qui ne seront admis qu'en consultation avec leur médecin.
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x la limite supérieure de la normale de l'établissement.
   • Clairance de la créatinine (CL) mesurée > 40 mL/min ou CL de la créatinine calculée > 40 mL/min selon la formule de Cockcroft-Gault (Cockcroft et Gault 1976) ou par prélèvement d'urine sur 24 heures pour la détermination de la clairance de la créatinine :

   Mâles:

   Créatinine CL (mL/min) = Poids (kg) x (140 - Âge) 72 x créatinine sérique (mg/dL)

   Femelles :

   Créatinine CL (mL/min) = Poids (kg) x (140 - Âge) x 0,85 72 x créatinine sérique (mg/dL) . Les femmes seront considérées comme post-ménopausées si elles ont été aménorrhéiques pendant 12 mois sans autre cause médicale. Les exigences suivantes en fonction de l'âge s'appliquent :

   - Les femmes de moins de 50 ans seraient considérées comme ménopausées si elles sont en aménorrhée depuis 12 mois ou plus après l'arrêt des traitements hormonaux exogènes et si elles ont des taux d'hormone lutéinisante et d'hormone folliculo-stimulante dans la fourchette post-ménopausique de l'établissement ou subi une stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale ou hystérectomie).

   • Les femmes ≥ 50 ans seraient considérées comme post-ménopausées si elles ont été aménorrhéiques pendant 12 mois ou plus après l'arrêt de tous les traitements hormonaux exogènes, ont eu une ménopause radio-induite avec des dernières règles il y a > 1 an, ont eu une ménopause induite par la chimiothérapie avec menstruations il y a > 1 an, ou a subi une stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale, salpingectomie bilatérale ou hystérectomie).

     12) Patients désireux et capables de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude, y compris le traitement et les visites et examens programmés, y compris le suivi.

   Critère d'exclusion:

   • 1) Participation à une autre étude clinique avec un produit expérimental au cours des 6 derniers mois.

     2) Inscription simultanée dans une autre étude clinique, sauf s'il s'agit d'une étude clinique observationnelle (non interventionnelle) ou pendant la période de suivi d'une étude interventionnelle.

     3) Traitement antérieur du cancer du rectum. 4) Présence d'une maladie métastatique ou d'une tumeur rectale récurrente. Adénomatose familiale Polypose coli (FAP), cancer colorectal héréditaire sans polypose (HNPCC), maladie de Crohn active ou colite ulcéreuse active.

     5) Une croissance étendue dans la partie crânienne du sacrum (au-dessus de S3) ou des racines nerveuses lombo-sacrées indiquant que la chirurgie ne sera jamais possible même si une réduction substantielle de la taille de la tumeur est observée.

     6) Déficit connu en DPD. 7) Toxicité neurale périphérique persistante > grade 2. 8) Occlusion intestinale. Les patients présentant une occlusion intestinale due à la tumeur rectale primitive, susceptibles de participer à l'étude, peuvent être inclus après une chirurgie intestinale dérivée.

     9) Tout traitement antérieur avec un inhibiteur de PD1 ou PD-L1, y compris le durvalumab. 10) Intervalle QT moyen corrigé pour la fréquence cardiaque (QTc) ≥470 ms calculé à partir de 3 électrocardiogrammes (ECG) en utilisant la correction de Fridericia.

     11) Utilisation actuelle ou antérieure de médicaments immunosuppresseurs dans les 28 jours précédant la première dose de durvalumab, à l'exception des corticoïdes intranasaux et inhalés ou des corticoïdes systémiques à doses physiologiques, qui ne doivent pas dépasser 10 mg/jour de prednisone, ou un corticoïde équivalent . Les exceptions à ce critère sont les suivantes :

   • Stéroïdes intranasaux, inhalés, topiques ou injections locales de stéroïdes (par exemple, injection intra-articulaire).
   • Corticostéroïdes systémiques à des doses physiologiques ne dépassant pas 10 mg/jour de prednisone ou son équivalent.

   • Stéroïdes comme prémédication pour les réactions d'hypersensibilité (par exemple, prémédication par tomodensitométrie).

     12) Toute toxicité non résolue NCI CTCAE Grade ≥2 d'un traitement anticancéreux antérieur à l'exception de l'alopécie, du vitiligo et des valeurs de laboratoire définies dans les critères d'inclusion

   • Les patients atteints de neuropathie de grade ≥2 seront évalués au cas par cas après consultation avec le médecin de l'étude.

   • Les patients présentant une toxicité irréversible dont on ne s'attend pas raisonnablement à ce qu'elle soit exacerbée par le traitement par durvalumab ne peuvent être inclus qu'après consultation avec le médecin de l'étude.

     13) Toute chimiothérapie concomitante, thérapie IP, biologique ou hormonale pour le traitement du cancer. L'utilisation concomitante d'une hormonothérapie pour des affections non liées au cancer (par exemple, l'hormonothérapie substitutive) est acceptable.

     14) Radiothérapie antérieure dans la région pelvienne (par ex. prostate) ou chirurgie rectale antérieure (par exemple TEM).

     15) Antécédents de transplantation d'organe allogénique. 16) Troubles auto-immuns ou inflammatoires actifs ou antérieurs documentés (y compris les maladies inflammatoires de l'intestin [p. polyarthrite rhumatoïde, hypophysite, uvéite, etc]). Les exceptions à ce critère sont les suivantes :

   • Patients atteints de vitiligo ou d'alopécie
   • Patients atteints d'hypothyroïdie (par exemple, suite au syndrome de Hashimoto) stables sous traitement hormonal substitutif
   • Toute affection cutanée chronique qui ne nécessite pas de traitement systémique
   • Les patients sans maladie active au cours des 5 dernières années peuvent être inclus mais seulement après consultation avec le médecin de l'étude
   • Patients atteints de la maladie cœliaque contrôlés uniquement par le régime alimentaire diarrhée, ou maladie psychiatrique/situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude, augmenteraient considérablement le risque de subir des EI ou compromettraient la capacité du patient à donner son consentement éclairé écrit 18) Antécédents d'une autre tumeur maligne primaire à l'exception de
   • Malignité traitée avec une intention curative et sans maladie active connue ≥ 5 ans avant la première dose d'IP et à faible risque potentiel de récidive
   • Cancer de la peau non mélanome ou lentigomaligna traité de manière adéquate sans signe de maladie

   • Carcinome in situ traité de manière adéquate sans signe de maladie 19) Antécédents d'immunodéficience primaire active 20) Infection active, y compris tuberculose (évaluation clinique comprenant les antécédents cliniques, l'examen physique et les résultats radiographiques, et dépistage de la tuberculose conformément à la pratique locale), hépatite B résultat positif à l'antigène de surface du VHB (AgHBs), hépatite C ou virus de l'immunodéficience humaine (anticorps VIH 1/2 positifs). Les patients ayant une infection par le VHB passée ou résolue (définie comme la présence d'anticorps anti-hépatite B [anti-HBc] et l'absence d'HBsAg) sont éligibles. Les patients positifs pour les anticorps anti-hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase est négative pour l'ARN du VHC.

     21) Réception du vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant la première dose de PI. Remarque : Les patients, s'ils sont inscrits, ne doivent pas recevoir de vaccin vivant pendant qu'ils reçoivent IP et jusqu'à 30 jours après la dernière dose d'IP.

     22) Patientes enceintes ou allaitantes ou patients masculins ou féminins en âge de procréer qui ne sont pas disposés à utiliser un moyen de contraception efficace depuis le dépistage jusqu'à 180 jours après la dernière dose de durvalumab en monothérapie.

     23) Allergie ou hypersensibilité connue à l'un des médicaments à l'étude ou à l'un des excipients du médicament à l'étude.

     24) Jugement de l'investigateur selon lequel le patient n'est pas apte à participer à l'étude et il est peu probable que le patient se conforme aux procédures, restrictions et exigences de l'étude.

     25) Allergie ou hypersensibilité connue à l'IP ou à tout excipient