Une étude multicentrique ouverte pour évaluer l'innocuité de la thérapie combinée Durvalumab + Tremelimumab à dose fixe ou de la monothérapie Durvalumab dans les tumeurs malignes solides avancées. (STRONG)

Critère d'intégration:

1. Doit avoir une espérance de vie d'au moins 12 semaines.
2. Âge ≥ 18 ans au moment du dépistage. Pour les patients âgés
3. Capable de donner un consentement éclairé signé qui inclut le respect des exigences et des restrictions énumérées dans le formulaire de consentement éclairé (ICF) et dans ce protocole. Le consentement éclairé écrit et toute autorisation requise localement (par exemple, la loi sur la portabilité et la responsabilité de l'assurance maladie aux États-Unis, la directive sur la confidentialité des données de l'Union européenne [UE] dans l'UE) obtenus auprès du patient/représentant légal avant d'effectuer toute procédure liée au protocole, y compris évaluations de dépistage. Pour les patients âgés
4. Maladie ne pouvant faire l'objet d'une chirurgie curative
5. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) tel que défini dans le module spécifique.
6. Poids corporel > 30 kg.
7. Aucune exposition antérieure à l'anti-PD-1 ou à l'anti-PD-L1, y compris dans une autre étude d'AstraZeneca. L'exposition à d'autres agents expérimentaux peut être autorisée après discussion avec le commanditaire.

8. Fonction adéquate des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous

   • Hémoglobine ≥9,0 g/dL
   • Nombre absolu de neutrophiles ≥1,0 ​​× 109/L
   • Numération plaquettaire ≥75 × 109/L
   • Bilirubine sérique ≤ 1,5 × la limite supérieure de la normale (LSN). Cela ne s'appliquera pas aux patients atteints du syndrome de Gilbert confirmé, qui seront autorisés en consultation avec leur médecin.
   • ALT et AST ≤ 2,5 × LSN ; pour les patients avec des métastases hépatiques, ALT et AST ≤ 5 × LSN
   • Clairance de la créatinine (CL) mesurée > 40 ml/min ou clairance de la créatinine (CL) calculée > 40 ml/min, telle que déterminée par Cockcroft-Gault (en utilisant le poids corporel réel)

   Mâles:

   Créatinine CL = Poids (kg) × (140 - Âge) (mL/min) 72 × créatinine sérique (mg/dL)

   Femelles :

   Créatinine CL = Poids (kg) × (140 - Âge) x 0,85 (mL/min) 72 × créatinine sérique (mg/dL)

9. Les patientes en âge de procréer (c'est-à-dire non stériles chirurgicalement ou ménopausées) qui sont sexuellement actives avec un partenaire masculin non stérilisé doivent utiliser au moins une méthode de contraception hautement efficace à partir du moment du dépistage et doivent accepter de continuer à utiliser ces précautions pendant 180 ans. jours après la dernière dose de l'association durvalumab + tremelimumab ou 90 jours après la dernière dose de durvalumab en monothérapie (voir rubrique 3.8 et plus particulièrement le tableau 1).
10. Preuve du statut post-ménopausique ou test de grossesse urinaire ou sérique négatif (conformément à la section 4) pour les patientes préménopausées. Les femmes seront considérées comme post-ménopausées si elles ont été aménorrhéiques pendant 12 mois sans autre cause médicale. Les exigences suivantes en fonction de l'âge s'appliquent :
11. Femmes

Les femmes ≥ 50 ans seraient considérées comme post-ménopausées si elles ont été aménorrhéiques pendant 12 mois ou plus après l'arrêt de tous les traitements hormonaux exogènes, ont eu une ménopause radio-induite avec des dernières règles il y a > 1 an, ont eu une ménopause induite par la chimiothérapie avec menstruations il y a > 1 an, ou a subi une stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale, salpingectomie bilatérale ou hystérectomie).

Les patients de sexe masculin non stérilisés qui sont sexuellement actifs avec une partenaire féminine en âge de procréer doivent utiliser un préservatif masculin plus un spermicide depuis le dépistage jusqu'à 180 jours après la réception de la dernière dose de traitement combiné durvalumab + tremelimumab ou 90 jours après la réception de la dernière dose de durvalumab monothérapie.

Critère d'exclusion:

1. Participation à la planification et/ou à la conduite de l'étude (s'applique à la fois au personnel d'AstraZeneca et/ou au personnel sur le site de l'étude).
2. Attribution IP précédente dans la présente étude.
3. Inscription simultanée dans une autre étude clinique ou une autre sous-étude de ce protocole, sauf s'il s'agit d'une étude clinique observationnelle (non interventionnelle) ou pendant la période de suivi d'une étude interventionnelle.
4. Participation à une autre étude clinique avec un produit expérimental au cours des 28 derniers jours ou 5 demi-vies, selon la plus longue des deux, avant la première dose du traitement à l'étude.
5. Toute chimiothérapie concomitante, agent expérimental, thérapie biologique ou hormonale pour le traitement du cancer. L'utilisation concomitante d'une hormonothérapie pour des affections non liées au cancer (p. ex., hormonothérapie substitutive) est acceptable.
6. Le traitement local des lésions isolées à visée palliative est acceptable (p. ex. chirurgie locale ou radiothérapie).
7. - Réception de tout traitement anticancéreux expérimental dans les 28 jours ou 5 demi-vies, selon la plus longue des deux, avant la première dose du traitement à l'étude.
8. Traitement de radiothérapie sur plus de 30 % de la moelle osseuse ou avec un large champ de rayonnement dans les 4 semaines suivant la première dose du médicament à l'étude. Remarque : Le traitement local de lésions isolées, à l'exclusion des lésions cibles, à visée palliative est acceptable.
9. Intervention chirurgicale majeure (telle que définie par l'investigateur) dans les 28 jours précédant la première dose d'IP. Remarque : La chirurgie locale de lésions isolées à visée palliative est acceptable.
10. Histoire de la transplantation allogénique d'organes.
11. Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, infection en cours ou active, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, hypertension non contrôlée, angor instable, arythmie cardiaque, ILD, affections gastro-intestinales chroniques graves associées à la diarrhée ou maladie psychiatrique/situations sociales qui limiteraient l'observance avec l'exigence de l'étude, augmentent considérablement le risque d'encourir des EI ou compromettent la capacité du patient à donner un consentement éclairé écrit

12. Antécédents d'une autre tumeur maligne primitive à l'exception de

    • Malignité traitée à visée curative et sans maladie active connue ≥ 5 ans avant la première dose du produit expérimental (durvalumab + tremelimumab) et à faible risque potentiel de récidive
    • Cancer de la peau non mélanome ou lentigo maligna traité de manière adéquate sans signe de maladie
    • Carcinome in situ traité de manière adéquate sans signe de maladie
13. Antécédents de carcinose leptoméningée
14. A des métastases du système nerveux central (SNC) non traitées et / ou une méningite carcinomateuse identifiée soit sur l'imagerie cérébrale de base (veuillez vous référer à RECIST pour plus de détails sur la modalité d'imagerie) obtenue pendant la période de dépistage ou identifiée avant la signature de l'ICF. Les patients dont les métastases cérébrales ont été traitées peuvent participer à condition qu'ils présentent une stabilité radiographique (définie comme 2 images cérébrales, toutes deux obtenues après traitement des métastases cérébrales. Ces examens d'imagerie doivent tous deux être obtenus à au moins 4 semaines d'intervalle et ne montrer aucun signe de progression intracrânienne). De plus, tout symptôme neurologique qui s'est développé à la suite des métastases cérébrales ou de leur traitement doit avoir disparu ou être stable soit, sans l'utilisation de stéroïdes, soit être stable avec une dose de stéroïdes ≤ 10 mg/jour de prednisone ou de son équivalent et anticonvulsivants pendant au moins 14 jours avant le début du traitement. Les métastases cérébrales ne seront pas enregistrées comme lésions cibles RECIST au départ.
15. Antécédents d'immunodéficience primaire active.
16. Infection active, y compris tuberculose (évaluation clinique comprenant les antécédents cliniques, l'examen physique et les résultats radiographiques, et dépistage de la tuberculose conformément à la pratique locale), hépatite B (résultat connu positif à l'antigène de surface du virus de l'hépatite B [VHB] (HBsAg)), hépatite C, ou virus de l'immunodéficience humaine (anticorps VIH 1/2 positifs). Les patients ayant une infection par le VHB passée ou résolue (définie comme la présence d'anticorps anti-hépatite B [anti-HBc] et l'absence d'HBsAg) sont éligibles. Les patients positifs pour les anticorps contre le virus de l'hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase est négative pour l'ARN du VHC.

17. Utilisation actuelle ou antérieure de médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours précédant la première dose de durvalumab ou de tremelimumab. Les exceptions à ce critère sont les suivantes :

    • Stéroïdes intranasaux, inhalés, topiques ou injections locales de stéroïdes (p. ex., injection intra-articulaire)
    • Corticostéroïdes systémiques à des doses physiologiques ne dépassant pas 10 mg/jour de prednisone ou son équivalent

18. Troubles auto-immuns ou inflammatoires actifs ou antérieurs documentés (y compris les maladies inflammatoires de l'intestin [p. polyarthrite rhumatoïde, hypophysite, uvéite, etc.]). Les exceptions à ce critère sont les suivantes :

    • Patients atteints de vitiligo ou d'alopécie
    • Patients atteints d'hypothyroïdie (p. ex., suite au syndrome de Hashimoto) stables sous traitement hormonal substitutif
    • Toute affection cutanée chronique qui ne nécessite pas de traitement systémique
    • Les patients sans maladie active au cours des 5 dernières années peuvent être inclus mais seulement après consultation avec le médecin de l'étude
    • Patients atteints de maladie coeliaque contrôlés par le régime alimentaire seul
19. Réception du vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant la première dose de PI. Remarque : Les patients, s'ils sont inscrits, ne doivent pas recevoir de vaccin vivant pendant qu'ils reçoivent IP et jusqu'à 30 jours après la dernière dose d'IP.
20. Allergie ou hypersensibilité connue au(x) médicament(s) à l'étude ou à des composés de composition biologique similaire au(x) médicament(s) à l'étude, ou à l'un des excipients du médicament à l'étude.

21. Toute toxicité non résolue de grade NCI CTCAE ≥ 2 d'un traitement anticancéreux antérieur, à l'exception du vitiligo, de l'alopécie et des valeurs de laboratoire définies dans les critères d'inclusion.

    • Les patients atteints de neuropathie de grade ≥2 seront évalués au cas par cas après consultation avec le médecin de l'étude.
    • Les patients présentant une toxicité irréversible dont on ne s'attend pas raisonnablement à ce qu'elle soit exacerbée par le traitement par durvalumab ou tremelimumab ne peuvent être inclus qu'après consultation avec le médecin de l'étude
22. Pour les femmes seulement, actuellement enceintes (confirmées par un test de grossesse positif) ou allaitantes.
23. Patientes enceintes ou qui allaitent ou patients masculins ou féminins en âge de procréer qui ne sont pas disposés à utiliser une contraception efficace depuis le dépistage jusqu'à 180 jours après la dernière dose de l'association durvalumab + tremelimumab ou 90 jours après la dernière dose de durvalumab en monothérapie.
24. Randomisation ou traitement antérieur dans une étude clinique précédente sur le durvalumab et/ou le tremelimumab, quelle que soit l'affectation du bras de traitement.