Durvalumab néoadjuvant et adjuvant en association avec une chimiothérapie néoadjuvante chez les patients atteints d'un cancer urothélial opérable. (SAKK 06/17)

Critère d'intégration:

• Consentement éclairé écrit conformément aux réglementations ICH / GCP avant l'enregistrement et avant toute procédure spécifique à l'essai
• Carcinome à cellules urothéliales histologiquement prouvé de la vessie, de l'urètre ou des voies urinaires supérieures (T2, T3 ou T4a et ≤ N1 (défini comme un ganglion lymphatique solitaire ≤ 2 cm dans la plus grande dimension), M0) et être considéré comme pouvant faire l'objet d'un traitement curatif multimodalité y compris la chirurgie par un comité multidisciplinaire des tumeurs. Le diagnostic cytologique n'est autorisé que pour le carcinome urothélial des voies supérieures. Dans ces cas, la tumeur doit être documentée par urographie
• Tous les sous-types histologiques éligibles si carcinome urothélial prédominant (exception : composante à petites cellules)
• Âge ≥ 18 ans
• Statut de performance de l'OMS 0-1
• Fonction de la moelle osseuse : hémoglobine ≥ 90 g/L, nombre de neutrophiles ≥ 1,5 x 109/L, nombre de plaquettes ≥ 100 x 109/L
• Fonction hépatique : bilirubine ≤ 1,5 x LSN (sauf pour les patients atteints de la maladie de Gilbert ≤ 3,0 x LSN), AST ≤ 2,5 x LSN et ALT ≤ 2,5 x LSN, phosphatase alcaline ≤ 2,5 x LSN
• Fonction rénale : débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) > 50 mL/min/1,73 m², selon la formule CKD-EPI
• Fonction cardiaque : Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 50 %, déterminée par échocardiographie (ECHO)
• Les femmes en âge de procréer utilisent une contraception efficace (pour plus de détails sur la définition, voir 9.9), ne sont pas enceintes ou n'allaitent pas et acceptent de ne pas tomber enceintes pendant le traitement d'essai et pendant les 90 jours qui suivent. Un test de grossesse négatif avant l'inclusion dans l'essai est requis pour toutes les femmes en âge de procréer
• Les hommes acceptent de ne pas avoir d'enfant pendant le traitement d'essai et pendant les 90 jours suivants
• Poids corporel > 30 kg.

Critère d'exclusion:

• Toute preuve pathologique de composant de carcinome à petites cellules
• Présence de toute métastase à distance
• Antécédents de tumeur maligne solide hématologique ou primaire, sauf en rémission depuis au moins 3 ans avant l'enregistrement, à l'exception d'un carcinome cervical in situ correctement traité, d'un cancer de la peau non mélanique localisé ou d'un cancer de la prostate localisé à faible risque (T1-T2a, Gleason < 7, PSA <10ng/ml)
• Tout traitement antérieur avec un inhibiteur de PD-1 ou PD-L1, y compris le durvalumab
• Traitement concomitant par prednisone (ou équivalent) ; sauf pour la médication prophylactique avant chimiothérapie, traitement des réactions aiguës d'hypersensibilité ou traitement chronique (initié > 6 mois avant l'inscription) à faible dose (≤ 10 mg/jour de prednisone ou d'un corticoïde équivalent)
• Traitement concomitant avec d'autres médicaments expérimentaux ou une autre thérapie anticancéreuse, traitement dans un essai clinique dans les 28 jours précédant l'enregistrement
• Utilisation actuelle ou antérieure de médicaments immunosuppresseurs dans les 28 jours précédant l'inscription, à l'exception des corticostéroïdes intranasaux et inhalés ou des corticostéroïdes systémiques
• Intervention chirurgicale majeure dans les 28 jours précédant l'inscription
• Neuropathie périphérique préexistante (> grade 1)
• Diabète sucré non contrôlé

• Troubles auto-immuns ou inflammatoires actifs ou antérieurs documentés (y compris maladie intestinale inflammatoire [par exemple, colite ou maladie de Crohn], diverticulite [à l'exception de la diverticulose], lupus érythémateux disséminé, syndrome de sarcoïdose ou syndrome de Wegener [granulomatose avec polyangéite, maladie de Basedow, polyarthrite rhumatoïde, hypophysite, uvéite, etc]). Les exceptions à ce critère sont les suivantes :

  • Patients atteints de vitiligo ou d'alopécie
  • Patients atteints d'hypothyroïdie (par exemple, suite au syndrome de Hashimoto) stables sous traitement hormonal substitutif
  • Toute affection cutanée chronique qui ne nécessite pas de traitement systémique
  • Les patients sans maladie active au cours des 5 dernières années peuvent être inclus mais uniquement après consultation de l'investigateur coordinateur
  • Patients atteints de maladie coeliaque contrôlés par le régime alimentaire seul
• Antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou d'infection chronique active par le virus de l'hépatite C ou de l'hépatite B ou toute infection systémique active non contrôlée nécessitant un traitement antimicrobien par voie intraveineuse (iv)
• Antécédents de greffe d'organe allogénique
• Réception du vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant l'enregistrement. Remarque : Les patients, s'ils sont inscrits, ne doivent pas recevoir de vaccin vivant pendant le traitement d'essai et jusqu'à 30 jours après la dernière dose
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, infection en cours ou active, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, hypertension non contrôlée, angor instable, arythmie cardiaque, maladie pulmonaire interstitielle, affections gastro-intestinales chroniques graves associées à la diarrhée ou maladie psychiatrique/situations sociales qui limiter la conformité aux exigences de l'étude, augmenter considérablement le risque de subir des EI ou compromettre la capacité du patient à donner un consentement éclairé écrit
• Tout médicament concomitant contre-indiqué pour bloquer l'effet du durvalumab ; cela comprend les corticostéroïdes systémiques, le méthotrexate, l'azathioprine et les inhibiteurs du facteur de nécrose tumorale (TNF)-α. Tout médicament concomitant contre-indiqué pour une utilisation avec les autres médicaments de l'essai selon les informations sur le produit approuvées localement
• Hypersensibilité connue au cisplatine, à la gemcitabine ou au durvalumab ou à tout excipient
• Patientes enceintes ou allaitantes ou patients masculins ou féminins en âge de procréer qui ne sont pas disposés à utiliser une contraception efficace depuis le dépistage jusqu'à 90 jours après la dernière dose de durvalumab.