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Une étude d'innocuité et d'efficacité en une seule étape, adaptative, ouverte, à dose croissante, sur le déficit en AADC chez les patients pédiatriques (AADC)

26 août 2026 mis à jour par: Krzysztof Bankiewicz

Étude en une seule étape, ouverte, d'innocuité et d'efficacité du virus adéno-associé codant pour la décarboxylase d'acides aminés aromatiques L humains par perfusion guidée par IRM par résonance magnétique dans le mésencéphale chez des patients pédiatriques atteints d'un déficit en AADC

L'objectif global de cette étude est de déterminer l'innocuité et l'efficacité de l'AAV2-hAADC délivré à la substantia nigra pars compacta (SNc) et à la zone tegmentale ventrale (VTA) chez les enfants présentant un déficit en L-aminoacide décarboxylase aromatique (AADC).

Aperçu de l'étude

Statut

Recrutement

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

L'étude portera spécifiquement sur :

  • Sécurité, telle que mesurée par les événements indésirables (EI), les tests de sécurité en laboratoire, l'imagerie cérébrale et la relation entre les EI et les procédures d'étude/chirurgicales ou avec l'AAV2 hAADC.
  • Réponses cliniques au traitement par AAV2-hAADC. Les principaux résultats cliniques refléteront les déficits moteurs prédominants de la perte de la fonction motrice et des mouvements dystoniques.

Innocuité des principaux critères d'évaluation : évaluation de l'EI ou de l'EI grave (EIG) et de sa relation avec la chirurgie, la perfusion ou l'effet du traitement de l'étude (classés comme définis, probables, possibles, peu probables ou non liés).

  • Événements indésirables et événements indésirables graves
  • IRM et/ou TDM post-opératoire (avec produit de contraste si cliniquement indiqué)
  • Évaluations de laboratoire clinique (hématologie, chimie, immunologie) Activité biologique : Démonstration de la restauration efficace de la fonction AADC par des dosages des métabolites des neurotransmetteurs du liquide céphalo-rachidien (LCR) et de la tomographie par émission de positrons (TEP) de la 18-fluoro-3,4-dihydroxyphénylalanine (F-DOPA) ) imagerie.

Critères d'évaluation secondaires et exploratoires Obtenir des données préliminaires pour la réponse clinique en évaluant l'ampleur et la variabilité des changements dans des résultats spécifiques.

Les principales mesures des résultats cliniques sont :

  • Fonction motrice, telle qu'évaluée par la mesure de la fonction motrice globale (GMFM-88)
  • Fréquence des épisodes oculogyres, telle que mesurée par un journal des symptômes

Les mesures secondaires des résultats cliniques comprennent :

• Évaluation du handicap du sujet, telle qu'évaluée à l'aide du Pediatric Evaluation of Disability Inventory (PEDI) ; comportement adaptatif, tel qu'évalué à l'aide de l'échelle de comportement adaptatif de Vineland ; Impression globale de changement du patient (PGI-C) ; et la qualité de vie, telle que déterminée à l'aide de l'inventaire de la qualité de vie pédiatrique (PedsQL).

Bien que les chercheurs reconnaissent que l'utilité des évaluations développementales et cognitives établies peut être limitée en raison de l'incapacité physique grave de la population à l'étude, les chercheurs utiliseront les éléments suivants :

  • Peabody Developmental Motor Scales 2e édition (PDMS-2)
  • Bayley Scales of Infant Development, 3e édition.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Estimé)

42

Phase

  • La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Coordonnées de l'étude

Lieux d'étude

  • États-Unis
    • California
      • San Francisco, California, États-Unis, 94143
        • Recrutement
        • University of California San Francisco, Benioff Children's Hospital
        • Chercheur principal:
          • Nalin Gupta, MD
        • Contact:
          • E
        • Contact:
    • Ohio
      • Columbus, Ohio, États-Unis, 43205
      • Columbus, Ohio, États-Unis, 43221
        • Recrutement
        • The Ohio State University Medical Center
        • Chercheur principal:
          • Russell Lonser, MD
        • Sous-enquêteur:
          • Krystof Bankiewicz, PhD
        • Contact:

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

4 ans et plus (Enfant, Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

La description

Critère d'intégration

  1. Diagnostic définitif de déficit en AADC, confirmé par au moins deux des trois critères suivants : (1) profil des neurotransmetteurs du LCR démontrant une réduction de l'HVA et du 5-HIAA et des concentrations élevées de 3-OMD ; (2) Activité AADC plasmatique inférieure ou égale à 5 pmol/min/mL ; (3) Confirmation génétique moléculaire des mutations homozygotes ou hétérozygotes composées dans DDC.
  2. Âge 4 ans et plus.
  3. N'a pas réussi à tirer un bénéfice adéquat d'un traitement médical standard (agonistes de la dopamine, inhibiteur de la monoamine oxydase, pyridoxine ou forme apparentée de la vitamine B6).
  4. Incapable de se déplacer de façon autonome (avec ou sans appareil fonctionnel).
  5. Crâne suffisamment développé, avec sutures fermées, pour permettre le placement chirurgical du système SmartFrame® sur le crâne pour le ciblage stéréotaxique guidé par IRM.
  6. L'IRM cérébrale ne montre aucune condition ou malformation cliniquement significative en ce qui concerne les risques de la chirurgie cérébrale stéréotaxique.
  7. Le(s) parent(s)/tuteur(s) légal(aux) du sujet doivent accepter de se conformer aux exigences de l'étude, y compris la nécessité d'un suivi fréquent et prolongé.
  8. Le(s) parent(s)/tuteur(s) légal(aux) ayant la garde du sujet doivent donner leur consentement pour que le sujet s'inscrive à l'étude.
  9. Régime médicamenteux stable pour le traitement du déficit en AADC : (c.-à-d. aucun nouveau médicament introduit pendant au moins 6 mois et aucun changement de dose de médicament existant pendant au moins 3 mois avant la ligne de base).
  10. Valeurs d'hématologie, de chimie et de coagulation de base dans les plages de valeurs normales de laboratoire pédiatrique, à moins que, de l'avis de l'investigateur, les valeurs hors plage ne soient pas cliniquement significatives en ce qui concerne l'aptitude du sujet à la chirurgie.

Critère d'exclusion

  1. Tumeur intracrânienne ou toute anomalie ou lésion cérébrale structurelle (p.
  2. Présence d'autres conditions médicales ou neurologiques importantes qui créeraient un risque opératoire ou anesthésique inacceptable (y compris cardiopathie congénitale, maladie respiratoire avec besoin d'oxygène à domicile, antécédents de complications anesthésiques graves lors d'interventions électives précédentes, antécédents d'arrêt cardiorespiratoire), insuffisance hépatique ou rénale , malignité ou séropositif.
  3. Neurochirurgie stéréotaxique antérieure.
  4. Coagulopathie ou besoin d'un traitement anticoagulant continu.
  5. Contre-indication à la sédation lors d'interventions chirurgicales ou d'études d'imagerie (SPECT, TEP ou IRM).
  6. Réception de tout agent expérimental dans les 60 jours précédant la consultation de référence et pendant la participation à l'étude.
  7. Preuve d'une infection cliniquement active par l'adénovirus ou le virus de l'herpès à l'examen physique.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: N / A
  • Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Bras de traitement unique
Étude d'innocuité ouverte en une seule étape, à dose croissante, de l'AAV2-hAADC administré par administration améliorée par convection guidée par l'image bilatéralement dans la substance noire pars compacta et la zone tegmentale ventrale de patients pédiatriques présentant un déficit en AADC. L'objectif principal est de déterminer la dose pour les études futures basées sur la sécurité, les biomarqueurs de l'activité pharmacologique de l'AADC et les résultats cliniques. La cohorte 1 (3 sujets) recevra une seule faible dose d'AAV2 hAADC. La dose totale d'AAV2-hAADC sera perfusée via une perfusion guidée par IRM dans 4 sites dans les SNc et VTA gauche et droit. Les intervalles de dose seront de 90 jours entre les 3 premiers sujets. La dose de la cohorte 2 (4 sujets) sera déterminée par les résultats de la cohorte 1. Après la cohorte 2, la cohorte 3/4 sera dosée et divisée par âge. Les cohortes 3/4 recevront la même dose par perfusion guidée par IRM sur 1 à 2 sites bilatéralement entre le SNc et le VTA. La cohorte 5 (âgée de 24 à 47 mois) aura la même concentration de vecteurs et un volume de perfusion inférieur à celui des cohortes 3/4.
Médicament: AAV2-hAADC
Dans un premier temps, les sujets seront inscrits séquentiellement en 2 groupes de doses. 3 sujets seront inscrits dans la cohorte 1 et traités avec une dose unique d'AAV2 hAADC (1,3x10 11 vg, délivré sous forme de volume de perfusion allant jusqu'à 160 μL de vecteur à une concentration de 8,3x10 11 vg/mL) le jour 0. Inscription dans la cohorte 2 peut commencer après que le dernier sujet de la cohorte 1 ait été traité et suivi jusqu'au mois 3 postopératoire, avec l'approbation du comité de surveillance de la sécurité des données (DSMB). La cohorte 2 recevra une dose plus élevée (4,2 x 10 ^ 11 vg, 160 uL). Après examen par le DSMB des résultats de la cohorte 1/2, les cohortes 3 (4-12 ans) et 4 (âgés >/= 13 ans) seront dosées (1,6 x 10^12 vg, 60 uL) dans 1-2 sites bilatéralement entre les deux. la SNc et la VTA. La cohorte 5 suivra (âgée de 24 à 47 mois) à 1,3 x 10 ^ 12 vg, 500 uL. Les évaluations finales de sécurité et de résultats cliniques seront effectuées 1 an après l'opération. Une analyse de suivi sera effectuée pendant 2 ans après l'opération. Les sujets seront inscrits dans une étude de suivi à long terme pour évaluer les mises à jour sur la sécurité et l'état clinique.
Autres noms:
  • Décarboxylase d'acide L-aminé aromatique humain d'adénovirus

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Événements indésirables liés à la chirurgie et au transfert de gènes
Délai: 2 années
Évaluation des événements indésirables liés à la chirurgie (y compris hémorragie intracérébrale ou accident vasculaire cérébral, infection du SNC) et au transfert de gènes (y compris la gravité de la dyskinésie postopératoire)
2 années
Concentrations de métabolites de neurotransmetteurs dans le LCR
Délai: 1 année
Modification des concentrations de métabolites de neurotransmetteurs dans le LCR après le transfert de gènes (augmentation de l'acide homovanillique (HVA) et de l'acide 5-hydroxyindoleacétique (5-HIAA) et concentrations élevées de 3-O-méthyldopa (3-OMD))
1 année

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Mesure de la fonction motrice globale
Délai: 2 années
Augmentation du score de la mesure de la fonction motrice globale-88 (GMFM-88)
2 années
Journal des symptômes créé par PI
Délai: 1 ans
Diminution de la fréquence et de la gravité des épisodes oculogyres
1 ans
TEP à la fluorodopa
Délai: Evalué à 3 mois et 2 ans
Augmentation du signal dans le striatum sur l'imagerie FDOPA-PET en tant que mesure de l'activité cérébrale AADC
Evalué à 3 mois et 2 ans

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Krzysztof Bankiewicz

Collaborateurs

National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS)
University of California, San Francisco

Les enquêteurs

  • Directeur d'études: Krystof Bankiewicz, MD, PhD, OSU Professor of Neurological Surgery

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

1 juillet 2016

Achèvement primaire (Estimé)

31 août 2027

Achèvement de l'étude (Estimé)

1 août 2037

Dates d'inscription aux études

Première soumission

20 juillet 2016

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

28 juillet 2016

Première publication (Estimé)

2 août 2016

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

27 août 2026

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

26 août 2026

Dernière vérification

1 juillet 2026

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • 2018H0269
  • 1R01NS094292-03 (Subvention/contrat des NIH des États-Unis)
  • 5R01NS094292-07 (Subvention/contrat des NIH des États-Unis)

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

OUI

Description du régime IPD

Les enquêteurs partageront les informations pertinentes avec l'équipe de soins des sujets afin que la norme de soins pour le sujet puisse être maintenue.

Type d'informations de prise en charge du partage d'IPD

  • RSE

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Oui

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

produit fabriqué et exporté des États-Unis.

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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