Deze pagina is automatisch vertaald en de nauwkeurigheid van de vertaling kan niet worden gegarandeerd. Raadpleeg de Engelse versie voor een brontekst.

Een eentraps, adaptief, open-label, veiligheids- en werkzaamheidsonderzoek naar dosisescalatie van AADC-deficiëntie bij pediatrische patiënten (AADC)

26 augustus 2026 bijgewerkt door: Krzysztof Bankiewicz

Eentraps, open-label, veiligheids- en werkzaamheidsonderzoek van adeno-geassocieerd virus dat codeert voor humaan aromatisch L-aminozuurdecarboxylase door middel van magnetische resonantie MR-geleide infusie in de middenhersenen bij pediatrische patiënten met AADC-deficiëntie

Het algemene doel van deze studie is het bepalen van de veiligheid en werkzaamheid van AAV2-hAADC die wordt toegediend aan de substantia nigra pars compacta (SNc) en het ventrale tegmentale gebied (VTA) bij kinderen met aromatische L-aminozuurdecarboxylase (AADC)-deficiëntie.

Studie Overzicht

Toestand

Werving

Conditie

Interventie / Behandeling

Gedetailleerde beschrijving

De studie zal specifiek ingaan op:

  • Veiligheid, zoals gemeten aan de hand van bijwerkingen, veiligheidslaboratoriumtests, beeldvorming van de hersenen en de relatie tussen bijwerkingen en chirurgische procedures of AAV2 hAADC.
  • Klinische reacties op behandeling met AAV2-hAADC. De primaire klinische uitkomsten zullen de overheersende motorische stoornissen van verlies van motorische functie en dystonische bewegingen weerspiegelen.

Primaire eindpunten Veiligheid: Beoordeling van AE of ernstige AE (SAE) en de relatie ervan met studiechirurgie, infusie of behandelingseffect (gerangschikt als definitief, waarschijnlijk, mogelijk, onwaarschijnlijk of niet-gerelateerd).

  • Bijwerkingen en ernstige bijwerkingen
  • Postoperatieve MRI en/of CT (met contrast indien klinisch geïndiceerd)
  • Klinische laboratoriumbeoordelingen (hematologie, chemie, immunologie) Biologische activiteit: Aantoning van effectief herstel van de AADC-functie door assays van cerebrospinale vloeistof (CSF) neurotransmittermetabolieten en 18-fluor-3,4-dihydroxyfenylalanine (F-DOPA) positronemissietomografie (PET ) in beeld brengen.

Secundaire en verkennende eindpunten Het verkrijgen van voorlopige gegevens voor klinische respons door de omvang en variabiliteit van veranderingen in specifieke uitkomsten te beoordelen.

De belangrijkste klinische uitkomstmaten zijn:

  • Motorische functie, zoals beoordeeld door de Gross Motor Function Measure (GMFM-88)
  • Frequentie van oculogyrische episodes, zoals gemeten met een symptoomdagboek

Secundaire klinische uitkomstmaten omvatten:

• Beoordeling van de handicap van de proefpersoon, zoals beoordeeld met behulp van de Pediatric Evaluation of Disability Inventory (PEDI); adaptief gedrag, zoals beoordeeld met behulp van Vineland Adaptive Behavior Scale; Globale indruk van verandering van de patiënt (PGI-C); en kwaliteit van leven, zoals bepaald met behulp van de Pediatric Quality of Life Inventory (PedsQL).

Hoewel de onderzoekers erkennen dat het nut van gevestigde ontwikkelings- en cognitieve beoordelingen mogelijk beperkt is vanwege de ernstige lichamelijke handicap van de onderzoekspopulatie, zullen de onderzoekers het volgende gebruiken:

  • Peabody Developmental Motor Scales 2e editie (PDMS-2)
  • Bayley Scales of Infant Development, 3e editie.

Studietype

Ingrijpend

Inschrijving (Geschat)

42

Fase

  • Fase 1

Contacten en locaties

In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.

Studiecontact

Studie Locaties

  • Verenigde Staten
    • California
      • San Francisco, California, Verenigde Staten, 94143
        • Werving
        • University of California San Francisco, Benioff Children's Hospital
        • Hoofdonderzoeker:
          • Nalin Gupta, MD
        • Contact:
          • E
        • Contact:
    • Ohio
      • Columbus, Ohio, Verenigde Staten, 43205
      • Columbus, Ohio, Verenigde Staten, 43221
        • Werving
        • The Ohio State University Medical Center
        • Hoofdonderzoeker:
          • Russell Lonser, MD
        • Onderonderzoeker:
          • Krystof Bankiewicz, PhD
        • Contact:

Deelname Criteria

Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.

Geschiktheidscriteria

Leeftijden die in aanmerking komen voor studie

4 jaar en ouder (Kind, Volwassen, Oudere volwassene)

Accepteert gezonde vrijwilligers

Nee

Beschrijving

Inclusiecriteria

  1. Definitieve diagnose van AADC-deficiëntie, bevestigd door ten minste twee van de volgende drie criteria: (1) CSF-neurotransmitterprofiel dat verminderde HVA- en 5-HIAA- en verhoogde 3-OMD-concentraties aantoont; (2) Plasma AADC-activiteit lager dan of gelijk aan 5 pmol/min/ml; (3) Moleculair genetische bevestiging van homozygote of samengestelde heterozygote mutaties in DDC.
  2. Leeftijd 4 jaar en ouder.
  3. Heeft onvoldoende baat gehad bij standaard medische therapie (dopamine-agonisten, monoamine-oxidaseremmer, pyridoxine of verwante vorm van vitamine B6).
  4. Niet in staat om zelfstandig te lopen (met of zonder hulpmiddel).
  5. Cranium voldoende ontwikkeld, met gesloten hechtingen, om chirurgische plaatsing van het SmartFrame®-systeem op de schedel mogelijk te maken voor MRI-geleide stereotactische targeting.
  6. Hersen-MRI vertoont geen aandoeningen of misvormingen die klinisch significant zijn met betrekking tot risico's voor stereotactische hersenchirurgie.
  7. Ouder(s)/wettelijke voogd(en) van de proefpersoon moeten ermee instemmen te voldoen aan de vereisten van het onderzoek, inclusief de noodzaak van frequente en langdurige follow-up.
  8. Ouder(s)/wettelijke voogd(en) die de voogdij over de proefpersoon hebben, moeten toestemming geven om de proefpersoon in te schrijven voor het onderzoek.
  9. Stabiel medicatieregime voor de behandeling van AADC-deficiëntie: (d.w.z. geen nieuwe medicatie geïntroduceerd gedurende ten minste 6 maanden, en geen wijzigingen in bestaande medicatiedosis gedurende ten minste 3 maanden voorafgaand aan de baseline).
  10. Baseline hematologie, chemie en stollingswaarden binnen de normale pediatrische laboratoriumwaardebereiken, tenzij naar het oordeel van de onderzoeker de waarden buiten het bereik niet klinisch significant zijn met betrekking tot de geschiktheid van de proefpersoon voor een operatie.

Uitsluitingscriteria

  1. Intracraniaal neoplasma of een structurele hersenafwijking of laesie (bijv. ernstige hersenatrofie, degeneratieve veranderingen in de witte stof), die naar de mening van de onderzoeksonderzoekers een buitensporig risico en/of onvoldoende potentieel voor voordeel met zich meebrengen.
  2. Aanwezigheid van andere significante medische of neurologische aandoeningen die een onaanvaardbaar operatief of anesthetisch risico zouden creëren (inclusief aangeboren hartaandoeningen, luchtwegaandoeningen met zuurstofbehoefte thuis, voorgeschiedenis van ernstige anesthesiecomplicaties tijdens eerdere electieve procedures, voorgeschiedenis van cardiorespiratoire arrestatie), lever- of nierfalen , maligniteit of hiv-positief.
  3. Eerdere stereotactische neurochirurgie.
  4. Coagulopathie, of behoefte aan voortdurende antistollingstherapie.
  5. Contra-indicatie voor sedatie tijdens operaties of beeldvormende onderzoeken (SPECT, PET of MRI).
  6. Ontvangst van elk onderzoeksmiddel binnen 60 dagen voorafgaand aan de baseline en tijdens deelname aan het onderzoek.
  7. Bewijs van klinisch actieve infectie met adenovirus of herpesvirus bij lichamelijk onderzoek.

Studie plan

Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.

Hoe is de studie opgezet?

Ontwerpdetails

  • Primair doel: Behandeling
  • Toewijzing: NVT
  • Interventioneel model: Opdracht voor een enkele groep
  • Masker: Geen (open label)

Wapens en interventies

Deelnemersgroep / Arm
Interventie / Behandeling
Experimenteel: Enkele behandelarm
Open-label veiligheidsonderzoek in één fase met dosisescalatie van AAV2-hAADC, geleverd door beeldgeleide, convectie-versterkte toediening bilateraal in de substantia nigra pars compacta en het ventrale tegmentale gebied van pediatrische patiënten met AADC-deficiëntie. Het primaire doel is om de dosis voor toekomstige onderzoeken te bepalen op basis van veiligheid, biomarkers van farmacologische activiteit van AADC en klinische resultaten. Cohort 1 (3 proefpersonen) krijgt een enkele lage dosis AAV2 hAADC. De totale dosis AAV2-hAADC zal via MR-geleide infusie worden geïnfundeerd op 4 plaatsen in zowel de linker als de rechter SNc en VTA. De dosisintervallen tussen de eerste 3 proefpersonen zullen 90 dagen bedragen. De dosis voor cohort 2 (4 proefpersonen) wordt bepaald aan de hand van de resultaten van cohort 1. Na cohort 2 wordt cohort 3/4 verdeeld over de dosis en gedeeld door leeftijd. Cohorten 3/4 zullen dezelfde dosis ontvangen via MR-geleide infusie op 1-2 plaatsen bilateraal tussen de SNc en de VTA. Cohort 5 (24-47 maanden oud) zal dezelfde vectorconcentratie en een lager infusievolume hebben dan Cohort 3/4
Geneesmiddel: AAV2-hAADC
In eerste instantie zullen de proefpersonen achtereenvolgens in 2 dosisgroepen worden ingedeeld. Er worden 3 proefpersonen opgenomen in Cohort 1 en behandeld met een enkele dosis AAV2 hAADC (1,3 x 10 11 vg, afgeleverd als infuusvolume van maximaal 160 μL vector bij een concentratie van 8,3 x 10 11 vg/ml) op dag 0. Inschrijving in Cohort 2 kan beginnen nadat de laatste proefpersoon in Cohort 1 is behandeld en gevolgd tot en met maand 3 na de operatie, met goedkeuring van de Data Safety Monitoring Board (DSMB). Cohort 2 krijgt een hogere dosis (4,2 x 10^11 vg, 160 µl). Na DSMB-beoordeling van de resultaten van Cohort 1/2, zullen Cohort 3 (4-12 jaar) en 4 (>/= 13 jaar oud) worden gedoseerd (1,6 x 10^12 vg, 60uL) op 1-2 locaties, bilateraal daartussenin. de SNc en VTA. Cohort 5 volgt (24-47 maanden oud) met 1,3 x 10^12 vg, 500uL. De definitieve veiligheids- en klinische uitkomstbeoordelingen zullen 1 jaar na de operatie worden uitgevoerd. Er zal een vervolganalyse worden uitgevoerd gedurende 2 jaar na de operatie. Proefpersonen zullen worden opgenomen in een langetermijnvervolgonderzoek om de veiligheid en updates van de klinische status te beoordelen.
Andere namen:
  • Adenovirus Humaan aromatisch L-aminozuurdecarboxylase

Wat meet het onderzoek?

Primaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Bijwerkingen gerelateerd aan chirurgie en genoverdracht
Tijdsspanne: 2 jaar
Beoordeling van bijwerkingen gerelateerd aan chirurgie (waaronder intracerebrale bloeding of beroerte, CZS-infectie) en genoverdracht (inclusief ernst van postoperatieve dyskinesie)
2 jaar
CSF neurotransmitter metabolietconcentraties
Tijdsspanne: 1 jaar
Verandering in CSF-neurotransmittermetabolietconcentraties na genoverdracht (toename van homovanillinezuur (HVA) en 5-hydroxyindolazijnzuur (5-HIAA) en verhoogde concentraties van 3-O-methyldopa (3-OMD))
1 jaar

Secundaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Bruto motorische functiemeting
Tijdsspanne: 2 jaar
Toename van de Gross Motor Function Measure-88 (GMFM-88) score
2 jaar
Symptoomdagboek gemaakt door PI
Tijdsspanne: 1 jaar
Afname van frequentie en ernst van oculogyrische episodes
1 jaar
Fluorodopa PET-scan
Tijdsspanne: Geëvalueerd op 3 maanden en 2 jaar
Toename van het signaal in het striatum op FDOPA-PET-beeldvorming als maat voor de AADC-activiteit van de hersenen
Geëvalueerd op 3 maanden en 2 jaar

Medewerkers en onderzoekers

Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.

Sponsor

Krzysztof Bankiewicz

Medewerkers

National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS)
University of California, San Francisco

Onderzoekers

  • Studie directeur: Krystof Bankiewicz, MD, PhD, OSU Professor of Neurological Surgery

Publicaties en nuttige links

De persoon die verantwoordelijk is voor het invoeren van informatie over het onderzoek stelt deze publicaties vrijwillig ter beschikking. Dit kan gaan over alles wat met het onderzoek te maken heeft.

Algemene publicaties

Studie record data

Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.

Bestudeer belangrijke data

Studie start (Werkelijk)

1 juli 2016

Primaire voltooiing (Geschat)

31 augustus 2027

Studie voltooiing (Geschat)

1 augustus 2037

Studieregistratiedata

Eerst ingediend

20 juli 2016

Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria

28 juli 2016

Eerst geplaatst (Geschat)

2 augustus 2016

Updates van studierecords

Laatste update geplaatst (Werkelijk)

27 augustus 2026

Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria

26 augustus 2026

Laatst geverifieerd

1 juli 2026

Meer informatie

Termen gerelateerd aan deze studie

Trefwoorden

Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden

Andere studie-ID-nummers

  • 2018H0269
  • 1R01NS094292-03 (Subsidie/contract van de Amerikaanse NIH)
  • 5R01NS094292-07 (Subsidie/contract van de Amerikaanse NIH)

Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)

Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?

JA

Beschrijving IPD-plan

De onderzoekers zullen relevante informatie delen met het zorgteam van de proefpersoon, zodat de zorgstandaard voor de proefpersoon kan worden gehandhaafd.

IPD delen Ondersteunend informatietype

  • MVO

Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel

Ja

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct

Nee

product vervaardigd in en geëxporteerd uit de V.S.

Nee

Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .

Abonneren