De la caractérisation de la dérégulation de la voie cholestérol-époxyde aux nouvelles perspectives thérapeutiques dans les cancers du sein (BREASTEROL)

L'objectif principal de notre projet est de caractériser davantage la dérégulation du métabolisme des CE (Cholesterol Epoxides) dans différents sous-types moléculaires de BC (BC=Breast Cancer) (luminal A et B, HER2+ et triple négatif). Nous étudierons non seulement le niveau d'expression des enzymes impliquées dans cette voie par immuno-histochimie, toutes les enzymes impliquées ont été identifiées dans nos travaux précliniques (GSTA1 (Glutathion S-Transférase A1), DHCR7, D8D7I, 11βHSD2 (11β-hydroxystéroïde déshydrogénase de type 2 )), mais aussi les taux de métabolites de CE (hydrolyse les cholestérols-5,6-époxyde), CT (en cholestane-3β, 5α, 6β triol), DDA (Dendrogénine A) et OCDO (6-oxo- cholestan-3β, 5α-diol ). Nos résultats préliminaires démontrent la faisabilité de ces dosages. Nous établirons également si ces dérégulations sont i) corrélées à différents paramètres histo-pronostiques (pN (N= Node), pT (T= Tumor) , EV, TIL…) mais aussi cliniques ii) un paramètre pronostique indépendant du CS en termes de la survie sans maladie, de la survie sans métastase et de la survie globale. La cohorte est constituée de 350 cas de BC, traités entre 2009 et 2011 ainsi que de toutes les informations cliniques pertinentes. En parallèle, nous poursuivrons nos travaux précliniques en caractérisant les cibles et les mécanismes d'action d'OCDO. Nos résultats préliminaires indiquent que l'OCDO est un modulateur du récepteur des glucocorticoïdes (GR), qui pourrait être la cible pour inhiber cette voie. D'autre part, nous caractériserons de la même manière que dans les tumeurs humaines, les dérégulations du métabolisme des CE in vitro et in vivo (y compris les xénogreffes chez la souris de tumeurs humaines, en collaboration avec Roman-Roman S) sur un panel représentatif de Les sous-types moléculaires BC, sensibles ou non habituellement administrés en traitement clinique et étudient l'effet anti-tumoral de diverses thérapies « anti-OCDO » (thérapies empêchant sa production comme le Tam (tamoxifène) ou DDA, inhibiteur de l'enzyme produisant l'OCDO, ou un inhibiteur du GR (récepteur des glucocorticoïdes)), seul ou en association avec les thérapies conventionnelles