От характеристики дерегуляции эпоксидно-холестеринового пути к новым терапевтическим перспективам при раке молочной железы (BREASTEROL)

Основная цель нашего проекта состоит в том, чтобы дополнительно охарактеризовать нарушение регуляции метаболизма CE (эпоксидов холестерина) при различных молекулярных подтипах РМЖ (РМЖ = рак молочной железы) (люминальные A и B, HER2+ и тройной негатив). Мы изучим не только уровень экспрессии ферментов, участвующих в этом пути, с помощью иммуногистохимии, все вовлеченные ферменты были идентифицированы в нашей доклинической работе (GSTA1 (глутатион-S-трансфераза A1), DHCR7, D8D7I, 11βHSD2 (11β-гидроксистероид дегидрогеназа типа 2), но и скорости метаболитов CE (гидролизует холестерин-5,6-эпоксид), CT (в холестан-3β, 5α, 6β триол), DDA (дендрогенин А) и OCDO (6-оксо-эпоксид). холестан-3β, 5α-диол). Наши предварительные результаты демонстрируют осуществимость этих дозировок. Мы также установим, являются ли эти нарушения регуляции i) коррелированными с различными гистопрогностическими параметрами (pN (N = узел), pT (T = опухоль), EV, TIL…), а также клиническими ii) независимыми прогностическими параметрами РМЖ с точки зрения Безрецидивная выживаемость, выживаемость без метастазов и общая выживаемость. Когорта состоит из 350 случаев РМЖ, пролеченных в период с 2009 по 2011 год, а также всей соответствующей клинической информации. Параллельно мы продолжим нашу доклиническую работу, охарактеризовав мишени и механизмы действия OCDO. Наши предварительные результаты показывают, что OCDO является модулятором глюкокортикоидного рецептора (GR), который может быть мишенью для ингибирования этого пути. С другой стороны, мы охарактеризуем так же, как и в опухолях человека, нарушение регуляции метаболизма CE in vitro и in vivo (включая ксенотрансплантаты опухолей человека у мышей, в сотрудничестве с Roman-Roman S) на репрезентативной панели Молекулярные подтипы РМЖ, чувствительные или обычно не применяемые при клиническом лечении, и изучают противоопухолевый эффект различных «анти-OCDO» терапий (препаратов, предотвращающих его выработку, таких как тамоксифен или DDA, ингибитор фермента, продуцирующего OCDO, или ингибитор GR (рецептора глюкокортикоидов) отдельно или в сочетании с традиционными методами лечения