Od charakterizace deregulace cholesterol-epoxidové dráhy k novým terapeutickým perspektivám u karcinomů prsu (BREASTEROL)

Hlavním cílem našeho projektu je dále charakterizovat deregulaci metabolismu CE (cholesterolových epoxidů) v různých molekulárních podtypech BC (BC=Breast Cancer) (luminální A a B, HER2+ a trojnásobně negativní). Imunohistochemicky budeme studovat nejen úroveň exprese enzymů zapojených do této dráhy, ale všechny zapojené enzymy byly identifikovány v naší preklinické práci (GSTA1 (Glutathion S-Transferáza A1), DHCR7, D8D7I, 11βHSD2 (11β-hydroxysteroid dehydrogenázy typu 2)), ale také rychlosti metabolitů CE (hydrolyzuje cholesterol-5,6-epoxid), CT (na cholestan-3β, 5α, 6β triol), DDA (Dendrogenin A) a OCDO (6-oxo- cholestan-3p,5a-diol). Naše předběžné výsledky ukazují proveditelnost těchto dávek. Také zjistíme, zda tyto deregulace jsou i) v korelaci s různými histoprognostickými parametry (pN (N= Node), pT (T= Tumor), EV, TIL…), ale také klinicky ii) nezávislým prognostickým parametrem BC ve smyslu přežití bez onemocnění, přežití bez metastáz a celkové přežití. Soubor obsahuje 350 případů BC, léčených v letech 2009 až 2011, jakož i všechny relevantní klinické informace. Paralelně budeme pokračovat v naší preklinické práci charakterizací cílů a mechanismů účinku OCDO. Naše předběžné výsledky naznačují, že OCDO je modulátorem glukokortikoidního receptoru (GR), který by mohl být cílem k inhibici této dráhy. Na druhé straně budeme stejným způsobem jako u lidských nádorů charakterizovat deregulace metabolismu CE in vitro a in vivo (včetně xenograftů lidských nádorů u myší ve spolupráci s Roman-Roman S) na reprezentativním panelu Molekulární podtypy BC, citlivé nebo obvykle nepodávané v klinické léčbě a studovat protinádorový účinek různých „anti-OCDO“ terapií (terapie zabraňující její produkci, jako je Tam (tamoxifen) nebo DDA, inhibitor enzymu produkujícího OCDO, popř. inhibitor GR (glukokortikoidní receptor)), samostatně nebo v kombinaci s konvenčními terapiemi