De la caracterización de la desregulación de la vía colesterol-epóxido a nuevas perspectivas terapéuticas en cánceres de mama (BREASTEROL)

El principal objetivo de nuestro proyecto es caracterizar aún más la desregulación del metabolismo de los CE (epóxidos de colesterol) en diferentes subtipos moleculares de BC (BC = cáncer de mama) (luminal A y B, HER2+ y triple negativo). Estudiaremos no solo el nivel de expresión de las enzimas involucradas en esta vía por inmunohistoquímica, todas las enzimas involucradas fueron identificadas en nuestro trabajo preclínico (GSTA1 (Glutatión S-Transferasa A1), DHCR7, D8D7I, 11βHSD2 (11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 2), sino también las tasas de metabolitos de CE (hidroliza colesteroles-5,6-epóxido), CT (en colestano-3β, 5α, 6β triol), DDA (dendrogenina A) y OCDO (6-oxo- colestano-3β, 5α-diol). Nuestros resultados preliminares demuestran la viabilidad de estas dosificaciones. También estableceremos si estas desregulaciones están i) correlacionadas con diferentes parámetros histopronósticos (pN (N= Nodo), pT (T= Tumor), EV, TIL…) pero también clínicos ii) un parámetro pronóstico independiente de BC en términos de supervivencia libre de enfermedad, supervivencia libre de metástasis y supervivencia global. La cohorte consta de 350 casos de CM, tratados entre 2009 y 2011, así como toda la información clínica relevante. Paralelamente, continuaremos nuestro trabajo preclínico caracterizando los objetivos y mecanismos de acción de OCDO. Nuestros resultados preliminares indican que OCDO es un modulador del receptor de glucocorticoides (GR), que podría ser el objetivo para inhibir esta vía. Por otro lado, caracterizaremos de la misma manera que en los tumores humanos, las desregulaciones del metabolismo de CE in vitro e in vivo (incluyendo xenoinjertos en ratones de tumores humanos, en colaboración con Roman-Roman S) sobre un panel representativo de subtipos moleculares de BC, sensibles o no habitualmente administrados en el tratamiento clínico y estudiar el efecto antitumoral de diversas terapias "anti-OCDO" (terapias que impiden su producción como Tam (tamoxifeno) o DDA, inhibidor de la enzima productora de OCDO, o un inhibidor del GR (receptor de glucocorticoides), solo o en combinación con terapias convencionales