Fra karakteriseringen av dereguleringen av kolesterol-epoksydveien til nye terapeutiske perspektiver i brystkreft (BREASTEROL)

Hovedmålet med prosjektet vårt er å ytterligere karakterisere dereguleringen av CE (Cholesterol Epoxides) metabolisme i forskjellige molekylære subtyper av BC (BC=brystkreft) (luminal A og B, HER2+ og trippel negativ). Vi vil studere ikke bare ekspresjonsnivået til enzymene involvert i denne banen ved immunhistokjemi, alle enzymene som er involvert ble identifisert i vårt prekliniske arbeid (GSTA1 (Glutathione S-Transferase A1), DHCR7, D8D7I, 11βHSD2 (11β-hydroksysteroid) dehydrogenase av type 2), men også metabolitthastighetene til CE (hydrolyserer kolesteroler-5,6-epoksid), CT (til kolestan-3β, 5α, 6β triol), DDA (Dendrogenin A) og OCDO (6-okso- kolestan-3β, 5a-diol). Våre foreløpige resultater viser gjennomførbarheten av disse doseringene. Vi vil også fastslå om disse dereguleringene er i) korrelert med ulike histo-prognostiske parametere (pN (N= Node), pT (T= Tumor), EV, TIL...), men også kliniske ii) en uavhengig prognostisk parameter for BC når det gjelder av sykdomsfri overlevelse, metastasefri overlevelse og total overlevelse. Kohorten består av 350 tilfeller av BC, behandlet mellom 2009 og 2011, samt all relevant klinisk informasjon. Parallelt vil vi fortsette vårt prekliniske arbeid ved å karakterisere målene og virkningsmekanismene til OCDO. Våre foreløpige resultater indikerer at OCDO er en modulator av glukokortikoidreseptoren (GR), som kan være målet for å hemme denne veien. På den annen side vil vi karakterisere på samme måte som i humane svulster, dereguleringene av CE-metabolismen in vitro og in vivo (inkludert xenografter i mus av humane svulster, i samarbeid med Roman-Roman S) på et representativt panel av BC molekylære subtyper, sensitive eller vanligvis ikke administrert i klinisk behandling og studere antitumoreffekten av forskjellige "anti-OCDO"-terapier (terapier som forhindrer produksjonen av det, som Tam (tamoxifen) eller DDA, hemmer av enzymet som produserer OCDO, eller en hemmer av GR (glukokortikoidreseptor)), alene eller i kombinasjon med konvensjonelle terapier