Da Caracterização da Desregulação da Via Colesterol-epóxido às Novas Perspectivas Terapêuticas no Câncer de Mama (BREASTEROL)

O principal objetivo do nosso projeto é caracterizar ainda mais a desregulação do metabolismo de CE (Epóxidos de Colesterol) em diferentes subtipos moleculares de CM (BC=Câncer de Mama) (luminal A e B, HER2+ e triplo negativo). Estudaremos não só o nível de expressão das enzimas envolvidas nesta via por imuno-histoquímica, todas as enzimas envolvidas foram identificadas em nosso trabalho pré-clínico (GSTA1 (Glutationa S-Transferase A1 ), DHCR7, D8D7I, 11βHSD2 (11β-hidroxiesteróide desidrogenase do tipo 2 )), mas também as taxas de metabólitos de CE (hidrólise colesterols-5,6-epóxido), CT (em colestano-3β, 5α, 6β triol), DDA (Dendrogenina A) e OCDO (6-oxo- colestan-3β, 5α-diol). Nossos resultados preliminares demonstram a viabilidade dessas dosagens. Iremos também estabelecer se estas desregulações estão i) correlacionadas com diferentes parâmetros histoprognósticos (pN (N= Nó), pT (T= Tumor) , EV, TIL…) mas também clínicas ii) um parâmetro prognóstico independente do BC em termos de sobrevida livre de doença, sobrevida livre de metástase e sobrevida global. A coorte consiste em 350 casos de CM, tratados entre 2009 e 2011, bem como todas as informações clínicas relevantes. Paralelamente, continuaremos nosso trabalho pré-clínico caracterizando os alvos e mecanismos de ação do OCDO. Nossos resultados preliminares indicam que o OCDO é um modulador do receptor de glicocorticoide (GR), que pode ser alvo para inibir essa via. Por outro lado, caracterizaremos da mesma forma que em tumores humanos, as desregulações do metabolismo de CE in vitro e in vivo (incluindo xenoenxertos em camundongos de tumores humanos, em colaboração com Roman-Roman S) em um painel representativo de Subtipos moleculares de BC, sensíveis ou não usualmente administrados em tratamento clínico e estudam o efeito antitumoral de várias terapias "anti-OCDO" (terapias que impedem sua produção como Tam (tamoxifeno) ou DDA, inibidor da enzima produtora de OCDO, ou um inibidor do GR (receptor de glicocorticóides)), isoladamente ou em combinação com terapias convencionais