Von der Charakterisierung der Deregulierung des Cholesterin-Epoxid-Signalwegs bis hin zu neuen therapeutischen Perspektiven bei Brustkrebs (BREASTEROL)

Das Hauptziel unseres Projekts besteht darin, die Deregulierung des CE-Metabolismus (Cholesterinepoxide) in verschiedenen molekularen Subtypen von BC (BC=Brustkrebs) (Luminal A und B, HER2+ und dreifach negativ) weiter zu charakterisieren. Wir werden nicht nur das Ausmaß der Expression der an diesem Signalweg beteiligten Enzyme durch Immunhistochemie untersuchen, sondern alle beteiligten Enzyme wurden in unserer präklinischen Arbeit identifiziert (GSTA1 (Glutathion-S-Transferase A1), DHCR7, D8D7I, 11βHSD2 (11β-Hydroxysteroid). Dehydrogenase vom Typ 2), aber auch die Metabolitenraten von CE (hydrolysiert Cholesterin-5,6-Epoxid), CT (in Cholestan-3β, 5α, 6β-Triol), DDA (Dendrogenin A) und OCDO (6-Oxo- Cholestan-3β, 5α-diol). Unsere vorläufigen Ergebnisse belegen die Machbarkeit dieser Dosierungen. Wir werden auch feststellen, ob diese Deregulierungen i) mit verschiedenen histo-prognostischen Parametern (pN (N= Knoten), pT (T= Tumor), EV, TIL…) korrelieren, aber auch klinisch ii) ein unabhängiger prognostischer Parameter von BC sind des krankheitsfreien Überlebens, des metastasenfreien Überlebens und des Gesamtüberlebens. Die Kohorte besteht aus 350 BC-Fällen, die zwischen 2009 und 2011 behandelt wurden, sowie allen relevanten klinischen Informationen. Parallel dazu werden wir unsere präklinische Arbeit fortsetzen, indem wir die Ziele und Wirkmechanismen von OCDO charakterisieren. Unsere vorläufigen Ergebnisse deuten darauf hin, dass OCDO ein Modulator des Glukokortikoidrezeptors (GR) ist, der diesen Signalweg hemmen könnte. Andererseits werden wir auf die gleiche Weise wie bei menschlichen Tumoren die Deregulierungen des CE-Metabolismus in vitro und in vivo (einschließlich Xenotransplantaten in Mäusen von menschlichen Tumoren, in Zusammenarbeit mit Roman-Roman S) anhand eines repräsentativen Panels charakterisieren BC-Molekülsubtypen, empfindlich oder normalerweise nicht in der klinischen Behandlung verabreicht, und Untersuchung der Antitumorwirkung verschiedener „Anti-OCDO“-Therapien (Therapien, die seine Produktion verhindern, wie Tam (Tamoxifen) oder DDA, Inhibitor des Enzyms, das OCDO produziert, oder ein Inhibitor des GR (Glukokortikoidrezeptors)), allein oder in Kombination mit herkömmlichen Therapien