Van de karakterisering van de deregulering van de cholesterol-epoxideroute tot nieuwe therapeutische perspectieven bij borstkanker (BREASTEROL)

Het hoofddoel van ons project is om de deregulering van het CE-metabolisme (cholesterolepoxiden) in verschillende moleculaire subtypes van BC (BC=Borstkanker) (luminaal A en B, HER2+ en triple negatief) verder te karakteriseren. We zullen niet alleen het expressieniveau van de enzymen die betrokken zijn bij deze route bestuderen door middel van immunohistochemie, alle betrokken enzymen werden geïdentificeerd in ons preklinische werk (GSTA1 (Glutathione S-Transferase A1), DHCR7, D8D7I, 11βHSD2 (11β-hydroxysteroid dehydrogenase van type 2)), maar ook de metabolietsnelheden van CE (hydrolyseert cholesterol-5,6-epoxide), CT (in cholestane-3β, 5α, 6β triol), DDA (Dendrogenin A) en OCDO (6-oxo- cholestan-3β, 5α-diol). Onze voorlopige resultaten tonen de haalbaarheid van deze doseringen aan. We zullen ook vaststellen of deze ontregelingen i) gecorreleerd zijn met verschillende histo-prognostische parameters (pN (N= Knooppunt), pT (T= Tumor) , EV, TIL...) maar ook klinisch ii) een onafhankelijke prognostische parameter van BC in termen van ziektevrije overleving, metastasevrije overleving en totale overleving. Het cohort bestaat uit 350 gevallen van BC, behandeld tussen 2009 en 2011, evenals alle relevante klinische informatie. Tegelijkertijd zullen we ons preklinische werk voortzetten door de doelen en werkingsmechanismen van OCDO te karakteriseren. Onze voorlopige resultaten geven aan dat OCDO een modulator is van de glucocorticoïdreceptor (GR), die een doelwit zou kunnen zijn om deze route te remmen. Anderzijds zullen we, op dezelfde manier als bij humane tumoren, de ontregelingen van het CE-metabolisme in vitro en in vivo karakteriseren (inclusief xenotransplantaten in muizen van humane tumoren, in samenwerking met Roman-Roman S) op een representatief panel van BC moleculaire subtypes, gevoelig of niet gewoonlijk toegediend bij klinische behandeling en bestudeer het antitumoreffect van verschillende "anti-OCDO"-therapieën (therapieën die de productie ervan voorkomen, zoals Tam (tamoxifen) of DDA, remmer van het enzym dat OCDO produceert, of een remmer van de GR (glucocorticoïdreceptor)), alleen of in combinatie met conventionele therapieën