Co-adaptation entre le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) et le groupe de différenciation 8 (CD8) Immunité cellulaire ("ImmunoCo27")

L'importance des défis encore non relevés soulevés par les recherches sur l'éradication des réservoirs du VIH et par la nécessité de développer des vaccins efficaces contre le VIH, impose une compréhension beaucoup plus approfondie des mécanismes moléculaires régulant la co-évolution et la co-adaptation entre le VIH et ses l'hôte au cours de l'évolution naturelle de la maladie et pendant le traitement. La collection cellulaire unique constituée il y a 27 ans dans une cohorte ANRS (ImmunoCo) et les nouvelles méthodes de séquençage ultra profond, ou « séquençage nouvelle génération », permettent de produire des analyses innovantes de la variabilité du VIH et des réservoirs ainsi que des répertoires utilisés par les réponses des lymphocytes T CD8 pour fournir de nouvelles informations sur les relations à très long terme entre le virus et son hôte. L'objectif est de progresser à des niveaux sans précédent dans la compréhension de ces mécanismes grâce à l'opportunité unique offerte par cette cohorte Immunoco composée initialement de 152 patients infectés par le VIH, pour la plupart non traités lors du recrutement de 1991 à 97 à l'hôpital de la Pitié-Salpêtrière, avec 28 sujets encore suivis dans cet hôpital et traités efficacement depuis 15 ans. La cohorte ImmunoCo avait initialement été mise en place pour étudier les caractéristiques des réponses des lymphocytes T cytotoxiques (CTL) au VIH avec progression de la maladie. Cette collection cellulaire exceptionnelle et toujours disponible de 1991-97 enrichie d'échantillons supplémentaires de 1988 à nos jours, permet de réaliser une analyse longitudinale rétrospective sur 27 ans chez les 28 patients encore suivis, avec un nouveau prélèvement sanguin en 2016. Le projet implique 5 équipes très expérimentées et vise à caractériser en parallèle : 1) l'évolution virale et les facteurs viraux déterminant la virulence, en tant que marqueurs prédictifs de la progression de l'infection, en réalisant un séquençage ultra profond de l'ensemble du génome du VIH et des variants viraux archivés dans le sang mononucléaires (PBMC), et 2) l'évolution du réservoir en PBMC et de la distribution des variants archivés dans ces réservoirs au cours du temps, en relation avec l'exposition aux différentes pressions sélectives dues aux CTL ou à la thérapie antirétrovirale (ART), 3) la co-évolution des répertoires de lymphocytes T CD8 anti-VIH : l'hypothèse est que l'émergence de nouveaux clonotypes T CD8 présentant une grande sensibilité aux antigènes variants, ou une réactivité croisée capable de reconnaître de manière similaire des épitopes sauvages et mutants permettent une contrôle à long terme de la réplication virale, et que la perte cellulaire par épuisement clonal est associée à la progression de la maladie. L'étude coordonnée de l'évolution du virus, des réponses de l'hôte et de l'identification des déterminants génétiques de la virulence devrait permettre de mieux comprendre les mécanismes de pathogénicité du VIH et la persistance des mutations dans les réservoirs viraux, en particulier des mutants défectifs ou résistants à l'ART, ainsi que la co-adaptation des répertoires de lymphocytes T CD8 et de la variabilité virale déterminant les capacités de contrôle viral par les lymphocytes T CD8 anti-VIH. L'ensemble de ces résultats devrait ouvrir de nouvelles stratégies d'inhibition de la réplication virale et de contrôle des réservoirs viraux dans des perspectives thérapeutiques et vaccinales.