Coadaptação entre o Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) e a Imunidade Celular do Grupo de Diferenciação 8 (CD8) ("ImmunoCo27")

A importância dos desafios ainda não superados levantados pelas pesquisas sobre a erradicação dos reservatórios do HIV e pela necessidade do desenvolvimento de vacinas eficazes contra o HIV, impõe um entendimento muito mais profundo dos mecanismos moleculares que regulam a coevolução e a coadaptação entre o HIV e seus hospedeiro durante o curso natural da doença e durante o tratamento. A coleção única de células estabelecida há 27 anos em uma coorte ANRS (ImmunoCo) e os novos métodos de sequenciamento ultra profundo, ou "sequenciamento de próxima geração", permitem produzir análises inovadoras da variabilidade do HIV e dos reservatórios, bem como dos repertórios usados pelas respostas das células T CD8 para fornecer novos insights sobre as relações de longo prazo entre o vírus e seu hospedeiro. O objetivo é avançar em níveis sem precedentes na compreensão desses mecanismos graças à oportunidade única oferecida por esta coorte Immunoco composta inicialmente por 152 pacientes infectados pelo HIV, a maioria deles não tratados quando recrutados de 1991 a 97 no hospital Pitié-Salpêtrière, com 28 indivíduos ainda acompanhados neste hospital e tratados com eficiência nos últimos 15 anos. A coorte ImmunoCo foi inicialmente criada para estudar as características das respostas dos linfócitos T citotóxicos (CTL) ao HIV com a progressão da doença. Esta excepcional e ainda disponível coleção de células de 1991-97 enriquecida com amostras extras de 1988 até hoje, permite-nos realizar uma análise longitudinal retrospectiva ao longo de 27 anos nos 28 pacientes ainda acompanhados, com nova coleta de sangue em 2016. O projeto envolve 5 equipas altamente experientes e visa caracterizar em paralelo: 1) a evolução viral e os fatores virais determinantes da virulência, como marcadores preditores da progressão da infeção, através da realização de uma sequenciação ultraprofunda de todo o genoma do VIH e das variantes virais arquivadas no sangue células mononucleares (PBMC), e 2) a evolução do reservatório em PBMC e da distribuição de variantes arquivadas nesses reservatórios ao longo do tempo, em relação à exposição às várias pressões seletivas devido a CTL ou terapia antirretroviral (ART), 3) a coevolução de repertórios de células T CD8 anti-HIV: a hipótese é que o surgimento de novos clonótipos CD8 T com grande sensibilidade para antígenos variantes, ou uma reatividade cruzada capaz de reconhecer similarmente epítopos de tipo selvagem e mutante permitem uma eficiente controle a longo prazo da replicação viral, e que a perda celular por exaustão clonal está associada à progressão da doença. O estudo coordenado da evolução do vírus, das respostas do hospedeiro e da identificação dos determinantes genéticos da virulência deverá permitir compreender melhor os mecanismos de patogenicidade do HIV e persistência de mutações nos reservatórios virais, especialmente de mutantes defeituosos ou mutantes resistentes à TARV, bem como a coadaptação dos repertórios de células T CD8 e da variabilidade viral determinando as capacidades de controle viral por células T CD8 anti-HIV. Juntos, esses resultados devem abrir novas estratégias para inibir a replicação viral e controlar os reservatórios virais para perspectivas terapêuticas e vacinais.