Co-adaptation mellem humant immundefektvirus (HIV) og Cluster of Differentiation 8 (CD8) cellulær immunitet ("ImmunoCo27")

Betydningen af ​​de stadig uopfyldte udfordringer, som er rejst af forskning i udryddelse af HIV-reservoirer og af behovet for at udvikle effektive vacciner mod HIV, påtvinger en meget dybere forståelse af de molekylære mekanismer, der regulerer co-evolutionen og sam-tilpasningen mellem HIV og dets vært under det naturlige sygdomsforløb og under behandlingen. Den unikke cellesamling etableret for 27 år siden i en ANRS-kohorte (ImmunoCo) og de nye metoder til ultra dyb sekventering, eller "næste generations sekventering", gør det muligt at producere innovative analyser af HIV-variabiliteten og af reservoirer samt af de anvendte repertoirer af CD8 T-cellers responser for at give ny indsigt i de meget langsigtede forhold mellem virussen og dens vært. Målet er at gøre fremskridt på hidtil usete niveauer i forståelsen af ​​disse mekanismer takket være den unikke mulighed, som denne Immunoco-kohorte tilbyder, som oprindeligt var sammensat af 152 patienter inficeret med HIV, de fleste af dem ubehandlede, da de blev rekrutteret fra 1991 til 97 på Pitié-Salpêtrière hospital, med 28 forsøgspersoner fulgte stadig på dette hospital og blev effektivt behandlet i de sidste 15 år. ImmunoCo-kohorten var oprindeligt blevet oprettet for at studere karakteristikaene for de cytotoksiske T-lymfocyt- (CTL)-reaktioner på HIV med sygdomsprogression. Denne ekstraordinære og stadig tilgængelige cellesamling fra 1991-97 beriget med ekstra prøver fra 1988 til i dag, giver os mulighed for at udføre en retrospektiv longitudinel analyse over 27 år i de 28 patienter, der stadig følges op, med en ny blodprøvetagning i 2016. Projektet involverer 5 meget erfarne teams og sigter mod parallelt at karakterisere: 1) den virale udvikling og virale faktorer, der bestemmer virulens, som markører, der forudsiger progression af infektion, ved at udføre en ultra dyb sekventering af hele HIV-genomet og af virale varianter arkiveret i blod mononukleære celler (PBMC) og 2) udviklingen af ​​reservoiret i PBMC og fordelingen af ​​varianter arkiveret i disse reservoirer over tid i forhold til eksponering for de forskellige selektive tryk på grund af CTL eller antiretroviral terapi (ART), 3) co-evolutionen af ​​anti-HIV CD8 T-celle repertoirer: hypotesen er, at fremkomsten af ​​nye CD8 T-klonotyper, der viser en stor følsomhed for variantantigener, eller en krydsreaktivitet i stand til at genkende lignende vildtype- og mutantepitoper muliggør en effektiv langsigtet kontrol af viral replikation, og at celletab ved klonal udmattelse er forbundet med sygdomsprogression. Den koordinerede undersøgelse af virusudvikling, værtsresponser og identifikation af genetiske determinanter for virulens skulle gøre det muligt bedre at forstå mekanismer for HIV-patogenicitet og persistens af mutationer i virale reservoirer, især af defekte mutanter eller resistente mutanter over for ART, såvel som co-tilpasningen af CD8 T-cellerepertoirer og af viral variabilitet, der bestemmer kapaciteten af ​​viral kontrol af anti-HIV CD8 T-celler. Alt i alt skulle disse resultater åbne nye strategier til inhibering af viral replikation og til at kontrollere virale reservoirer med henblik på terapeutiske og vaccinale perspektiver.