Koadaption zwischen dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) und der zellulären Immunität des Differenzierungsclusters 8 (CD8). ("ImmunoCo27")

Die Bedeutung der noch ungelösten Herausforderungen, die durch Forschungen zur Ausrottung der HIV-Reservoirs und durch die Notwendigkeit der Entwicklung wirksamer Impfstoffe gegen HIV entstehen, erfordert ein viel tieferes Verständnis der molekularen Mechanismen, die die Koevolution und die Koadaption zwischen HIV und HIV regulieren Wirt während des natürlichen Krankheitsverlaufs und während der Behandlung. Die einzigartige Zellsammlung, die vor 27 Jahren in einer ANRS-Kohorte (ImmunoCo) etabliert wurde, und die neuen Methoden des Ultra Deep Sequencing, oder „Next Generation Sequencing“, ermöglichen eine innovative Analyse der HIV-Variabilität und von Reservoirs sowie der verwendeten Repertoires durch CD8-T-Zellen-Reaktionen, um neue Erkenntnisse über die sehr langfristigen Beziehungen zwischen dem Virus und seinem Wirt zu liefern. Das Ziel besteht darin, dank der einzigartigen Gelegenheit, die diese Immunoco-Kohorte bietet, die ursprünglich aus 152 mit HIV infizierten Patienten bestand, von denen die meisten unbehandelt waren, als sie von 1991 bis 1997 im Krankenhaus Pitié-Salpêtrière rekrutiert wurden, beim Verständnis dieser Mechanismen beispiellose Fortschritte zu erzielen In diesem Krankenhaus wurden in den letzten 15 Jahren immer noch 28 Probanden betreut und effizient behandelt. Die ImmunoCo-Kohorte war ursprünglich eingerichtet worden, um die Eigenschaften der zytotoxischen T-Lymphozyten (CTL)-Reaktionen auf HIV im Verlauf der Krankheitsprogression zu untersuchen. Diese außergewöhnliche und immer noch verfügbare Zellsammlung aus den Jahren 1991–97, angereichert mit zusätzlichen Proben von 1988 bis heute, ermöglicht es uns, eine retrospektive Längsschnittanalyse über 27 Jahre bei den 28 noch nachuntersuchten Patienten durchzuführen, mit einer neuen Blutentnahme im Jahr 2016. Das Projekt umfasst fünf sehr erfahrene Teams und zielt darauf ab, Folgendes parallel zu charakterisieren: 1) die virale Evolution und virale Faktoren, die die Virulenz bestimmen, als Marker, die das Fortschreiten der Infektion vorhersagen, durch Durchführung einer ultratiefen Sequenzierung des gesamten HIV-Genoms und der im Blut archivierten viralen Varianten mononukleäre Zellen (PBMC) und 2) die Entwicklung des Reservoirs in PBMC und der Verteilung der in diesen Reservoirs archivierten Varianten im Laufe der Zeit in Verbindung mit der Exposition gegenüber den verschiedenen selektiven Drücken aufgrund von CTL oder antiretroviraler Therapie (ART), 3) die Koevolution von Anti-HIV-CD8-T-Zellrepertoires: Die Hypothese ist, dass die Entstehung neuer CD8-T-Klonotypen, die eine große Sensibilität für variante Antigene aufweisen, oder eine Kreuzreaktivität, die in der Lage ist, ähnlich Wildtyp- und mutierte Epitope zu erkennen, eine effiziente Entwicklung ermöglichen langfristige Kontrolle der Virusreplikation und dass Zellverlust durch klonale Erschöpfung mit dem Fortschreiten der Krankheit verbunden ist. Die koordinierte Untersuchung der Virusentwicklung, der Wirtsreaktionen und der Identifizierung genetischer Determinanten der Virulenz sollte es ermöglichen, die Mechanismen der HIV-Pathogenität und die Persistenz von Mutationen in Virusreservoirs, insbesondere von defekten Mutanten oder resistenten Mutanten gegen ART, sowie die Co-Adaption besser zu verstehen des CD8-T-Zell-Repertoires und der Virusvariabilität, die die Kapazitäten der Viruskontrolle durch Anti-HIV-CD8-T-Zellen bestimmen. Insgesamt sollten diese Ergebnisse neue Strategien zur Hemmung der Virusreplikation und zur Kontrolle von Virusreservoirs aus therapeutischen und Impfstoffperspektiven eröffnen.