Samanpassning mellan humant immunbristvirus (HIV) och Cluster of Differentiation 8 (CD8) cellulär immunitet ("ImmunoCo27")

Vikten av de fortfarande ouppmättade utmaningar som forskningen om utrotning av hiv-reservoarerna och behovet av att utveckla effektiva vacciner mot hiv ger upphov till, kräver en mycket djupare förståelse för de molekylära mekanismerna som reglerar samutvecklingen och samanpassningen mellan hiv och dess värd under sjukdomens naturliga förlopp och under behandlingen. Den unika cellsamlingen som etablerades för 27 år sedan i en ANRS-kohort (ImmunoCo) och de nya metoderna för ultradjup sekvensering, eller "nästa generations sekvensering", gör det möjligt att producera innovativ analys av HIV-variabiliteten och av reservoarer såväl som av de använda repertoarerna genom CD8 T-cellsvar för att ge nya insikter i mycket långvariga relationer mellan viruset och dess värd. Målet är att göra framsteg på oöverträffade nivåer i förståelsen av dessa mekanismer tack vare den unika möjligheten som erbjuds av denna Immunoco-kohort som ursprungligen bestod av 152 patienter infekterade av HIV, de flesta obehandlade när de rekryterades från 1991 till 97 vid Pitié-Salpêtrière-sjukhuset, med 28 försökspersoner följde fortfarande på detta sjukhus och behandlades effektivt under de senaste 15 åren. ImmunoCo-kohorten hade initialt inrättats för att studera egenskaperna hos de cytotoxiska T-lymfocyternas (CTL)-svar på HIV med sjukdomsprogression. Denna exceptionella och fortfarande tillgängliga cellsamling 1991-97 berikad med extra prover från 1988 till nuförtiden, tillåter oss att utföra en retrospektiv longitudinell analys över 27 år av de 28 patienter som fortfarande följs upp, med en ny blodprovstagning 2016. Projektet involverar 5 mycket erfarna team och syftar till att parallellt karakterisera: 1) den virala utvecklingen och virala faktorer som bestämmer virulens, som markörer som förutsäger infektionsprogression, genom att utföra en ultradjup sekvensering av hela HIV-genomet och av virala varianter arkiverade i blod mononukleära celler (PBMC), och 2) utvecklingen av reservoaren i PBMC och fördelningen av varianter som arkiverats i dessa reservoarer över tid, i samband med exponering för de olika selektiva trycken på grund av CTL eller antiretroviral terapi (ART), 3) samutvecklingen av anti-HIV CD8 T-cellsrepertoarer: hypotesen är att uppkomsten av nya CD8 T-klonotyper som uppvisar en stor känslighet för variantantigener, eller en korsreaktivitet som kan känna igen liknande vildtyps- och mutantepitoper möjliggör en effektiv långtidskontroll av viral replikation, och att cellförlust genom klonal utmattning är associerad med sjukdomsprogression. Den samordnade studien av virusutveckling, värdsvar och identifiering av genetiska bestämningsfaktorer för virulens bör göra det möjligt att bättre förstå mekanismer för HIV-patogenicitet och varaktighet av mutationer i virala reservoarer, särskilt av defekta mutanter eller resistenta mutanter mot ART, såväl som samanpassningen av CD8 T-cellsrepertoarer och av viral variabilitet som bestämmer kapaciteten för viral kontroll av anti-HIV CD8 T-celler. Sammantaget bör dessa resultat öppna nya strategier för att hämma viral replikation och för att kontrollera virala reservoarer för terapeutiska och vaccinala perspektiv.