Co-adaptatie tussen humaan immunodeficiëntievirus (hiv) en Cluster of Differentiation 8 (CD8) cellulaire immuniteit ("ImmunoCo27")

Het belang van de nog steeds onbeantwoorde uitdagingen die worden opgeworpen door onderzoek naar de uitroeiing van de HIV-reservoirs en door de noodzaak om efficiënte vaccins tegen HIV te ontwikkelen, dwingt tot een veel dieper begrip van de moleculaire mechanismen die de co-evolutie en de co-aanpassing tussen HIV en zijn gastheer tijdens het natuurlijke verloop van de ziekte en tijdens de behandeling. De unieke verzameling cellen die 27 jaar geleden in een ANRS-cohort (ImmunoCo) tot stand is gebracht en de nieuwe methoden van ultradiepe sequencing, of "next generation sequencing", maken het mogelijk om innovatieve analyses te maken van de HIV-variabiliteit en van reservoirs, evenals van de gebruikte repertoires door CD8 T-celreacties om nieuwe inzichten te verschaffen in de relaties op zeer lange termijn tussen het virus en zijn gastheer. Het doel is om op een ongekend niveau vooruitgang te boeken in het begrip van deze mechanismen dankzij de unieke kans die wordt geboden door dit Immunoco-cohort dat aanvankelijk bestond uit 152 met HIV geïnfecteerde patiënten, waarvan de meesten onbehandeld waren toen ze van 1991 tot 97 werden gerekruteerd in het Pitié-Salpêtrière-ziekenhuis, met 28 proefpersonen volgden nog steeds in dit ziekenhuis en werden de afgelopen 15 jaar efficiënt behandeld. Het ImmunoCo-cohort was aanvankelijk opgezet om de kenmerken van de cytotoxische T-lymfocyten (CTL)-responsen op HIV met ziekteprogressie te bestuderen. Deze uitzonderlijke en nog steeds beschikbare celverzameling uit 1991-97, verrijkt met extra stalen van 1988 tot nu, stelt ons in staat om een ​​retrospectieve longitudinale analyse uit te voeren over 27 jaar bij de 28 patiënten die nog worden opgevolgd, met een nieuwe bloedafname in 2016. Het project omvat 5 zeer ervaren teams en heeft tot doel parallel te karakteriseren: 1) de virale evolutie en virale factoren die de virulentie bepalen, als markers die de progressie van infectie voorspellen, door een ultradiepe sequencing uit te voeren van het volledige HIV-genoom en van virale varianten die in het bloed zijn gearchiveerd mononucleaire cellen (PBMC), en 2) de evolutie van het reservoir in PBMC en van de verdeling van varianten die in die reservoirs zijn gearchiveerd in de loop van de tijd, in relatie tot de blootstelling aan de verschillende selectieve drukken als gevolg van CTL of antiretrovirale therapie (ART), 3) de co-evolutie van anti-HIV CD8 T-celrepertoires: de hypothese is dat de opkomst van nieuwe CD8 T-klonotypes die een grote gevoeligheid vertonen voor variante antigenen, of een kruisreactiviteit die in staat is om vergelijkbare wildtype en mutante epitopen te herkennen, een efficiënte langdurige controle van virale replicatie, en dat celverlies door klonale uitputting wordt geassocieerd met ziekteprogressie. De gecoördineerde studie van virusevolutie, gastheerresponsen en identificatie van genetische determinanten van virulentie zou moeten toelaten om mechanismen van HIV-pathogeniteit en persistentie van mutaties in virale reservoirs beter te begrijpen, vooral van defecte mutanten of resistente mutanten voor ART, evenals de co-adaptatie van CD8 T-celrepertoires en van virale variabiliteit die de capaciteiten van virale controle door anti-HIV CD8 T-cellen bepalen. Al met al zouden deze resultaten nieuwe strategieën moeten openen voor het remmen van virale replicatie en voor het beheersen van virale reservoirs voor therapeutische en vaccinale perspectieven.