Coadaptación entre el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y la inmunidad celular del grupo de diferenciación 8 (CD8) ("ImmunoCo27")

La importancia de los desafíos aún no resueltos que plantean las investigaciones sobre la erradicación de los reservorios del VIH y la necesidad de desarrollar vacunas eficientes contra el VIH, impone una comprensión mucho más profunda de los mecanismos moleculares que regulan la coevolución y la coadaptación entre el VIH y sus huésped durante el curso natural de la enfermedad y durante el tratamiento. La colección de células única establecida hace 27 años en una cohorte de ANRS (ImmunoCo) y los nuevos métodos de secuenciación ultra profunda, o "secuenciación de próxima generación", permiten producir análisis innovadores de la variabilidad del VIH y de los reservorios, así como de los repertorios utilizados. por las respuestas de las células T CD8 para proporcionar nuevos conocimientos sobre las relaciones a muy largo plazo entre el virus y su huésped. El objetivo es avanzar a niveles sin precedentes en la comprensión de estos mecanismos gracias a la oportunidad única que ofrece esta cohorte de Immunoco compuesta inicialmente por 152 pacientes infectados por el VIH, la mayoría de ellos no tratados cuando fueron reclutados entre 1991 y 1997 en el hospital Pitié-Salpêtrière, con 28 sujetos aún seguidos en este hospital y tratados de manera eficiente durante los últimos 15 años. La cohorte ImmunoCo se había creado inicialmente para estudiar las características de las respuestas de los linfocitos T citotóxicos (CTL) al VIH con la progresión de la enfermedad. Esta colección celular excepcional y aún disponible de 1991-97, enriquecida con muestras extra desde 1988 hasta la actualidad, nos permite realizar un análisis longitudinal retrospectivo durante 27 años en los 28 pacientes aún en seguimiento, con una nueva muestra de sangre en 2016. El proyecto involucra a 5 equipos altamente experimentados y tiene como objetivo caracterizar en paralelo: 1) la evolución viral y los factores virales determinantes de la virulencia, como marcadores que predicen la progresión de la infección, mediante la realización de una secuenciación ultra profunda de todo el genoma del VIH y de las variantes virales archivadas en sangre células mononucleares (PBMC), y 2) la evolución del reservorio en PBMC y de la distribución de variantes archivadas en esos reservorios a lo largo del tiempo, en relación con la exposición a las diversas presiones selectivas debidas a CTL o terapia antirretroviral (TAR), 3) la coevolución de los repertorios de células T CD8 anti-VIH: la hipótesis es que la aparición de nuevos clonotipos T CD8 que muestren una gran sensibilidad a los antígenos variantes, o una reactividad cruzada capaz de reconocer epítopos de tipo salvaje y mutantes similares, permite una el control a largo plazo de la replicación viral, y que la pérdida celular por agotamiento clonal está asociada a la progresión de la enfermedad. El estudio coordinado de la evolución del virus, las respuestas del huésped y la identificación de los determinantes genéticos de la virulencia debería permitir comprender mejor los mecanismos de patogenicidad del VIH y la persistencia de mutaciones en los reservorios virales, especialmente de mutantes defectuosos o mutantes resistentes al TARV, así como la coadaptación de los repertorios de células T CD8 y de la variabilidad viral determinando las capacidades de control viral por parte de las células T CD8 anti-VIH. En conjunto, estos resultados deberían abrir nuevas estrategias para inhibir la replicación viral y controlar los reservorios virales para perspectivas terapéuticas y vacunales.