Ko-tilpasning mellom humant immunsviktvirus (HIV) og Cluster of Differentiation 8 (CD8) cellulær immunitet ("ImmunoCo27")

Betydningen av de fortsatt uoppfylte utfordringene som er reist av forskning på utryddelse av HIV-reservoarene og av behovet for å utvikle effektive vaksiner mot HIV, påtvinger en mye dypere forståelse av de molekylære mekanismene som regulerer samevolusjonen og samtilpasningen mellom HIV og dens vert under det naturlige sykdomsforløpet og under behandlingen. Den unike cellesamlingen etablert for 27 år siden i en ANRS-kohort (ImmunoCo) og de nye metodene for ultra dyp sekvensering, eller "neste generasjons sekvensering", gjør det mulig å produsere innovative analyser av HIV-variabiliteten og av reservoarer så vel som av repertoarene som brukes av CD8 T-cellers responser for å gi ny innsikt i svært langsiktige forhold mellom viruset og dets vert. Målet er å komme videre på enestående nivåer i forståelsen av disse mekanismene takket være den unike muligheten som tilbys av denne Immunoco-kohorten som opprinnelig består av 152 pasienter infisert av HIV, de fleste av dem ubehandlet da de ble rekruttert fra 1991 til 97 ved Pitié-Salpêtrière sykehus, med 28 forsøkspersoner fulgte fortsatt på dette sykehuset og ble effektivt behandlet de siste 15 årene. ImmunoCo-kohorten ble opprinnelig satt opp for å studere egenskapene til de cytotoksiske T-lymfocytt (CTL)-responsene på HIV med sykdomsprogresjon. Denne eksepsjonelle og fortsatt tilgjengelige cellesamlingen fra 1991-97 beriket med ekstra prøver fra 1988 til i dag, lar oss utføre en retrospektiv longitudinell analyse over 27 år på de 28 pasientene som fortsatt følges opp, med en ny blodprøvetaking i 2016. Prosjektet involverer 5 svært erfarne team og tar sikte på å karakterisere parallelt: 1) viral evolusjon og virale faktorer som bestemmer virulens, som markører som forutsier progresjon av infeksjon, ved å utføre en ultra dyp sekvensering av hele HIV-genomet og av virale varianter arkivert i blod mononukleære celler (PBMC), og 2) utviklingen av reservoaret i PBMC og fordelingen av varianter arkivert i disse reservoarene over tid, i forhold til eksponering for de ulike selektive trykket på grunn av CTL eller antiretroviral terapi (ART), 3) co-evolusjonen av anti-HIV CD8 T-celle-repertoarer: hypotesen er at fremveksten av nye CD8 T-klonotyper som viser stor følsomhet for variantantigener, eller en kryssreaktivitet som er i stand til å gjenkjenne lignende villtype- og mutantepitoper, tillater en effektiv langsiktig kontroll av viral replikasjon, og at celletap ved klonal utmattelse er assosiert med sykdomsprogresjon. Den koordinerte studien av virusevolusjon, vertsresponser og identifisering av genetiske determinanter for virulens bør gjøre det mulig å bedre forstå mekanismer for HIV-patogenisitet og persistens av mutasjoner i virale reservoarer, spesielt av defekte mutanter eller resistente mutanter mot ART, så vel som co-tilpasning av CD8 T-cellerepertoarer og av viral variabilitet som bestemmer kapasiteten til viral kontroll av anti-HIV CD8 T-celler. Til sammen bør disse resultatene åpne for nye strategier for å hemme viral replikasjon og for å kontrollere virale reservoarer for terapeutiske og vaksinelle perspektiver.