Коадаптация между вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) и клеточным иммунитетом кластера дифференцировки 8 (CD8) ("ImmunoCo27")

Важность еще не решенных задач, связанных с искоренением резервуаров ВИЧ и необходимостью разработки эффективных вакцин против ВИЧ, требует гораздо более глубокого понимания молекулярных механизмов, регулирующих коэволюцию и коадаптацию между ВИЧ и его хозяина в течение естественного течения болезни и во время лечения. Уникальная коллекция клеток, созданная 27 лет назад в когорте ANRS (ImmunoCo), и новые методы сверхглубокого секвенирования, или «секвенирования следующего поколения», позволяют проводить инновационный анализ вариабельности ВИЧ и резервуаров, а также используемых репертуаров. с помощью ответов Т-клеток CD8, чтобы получить новое представление об очень долгосрочных отношениях между вирусом и его хозяином. Цель состоит в том, чтобы продвинуться на беспрецедентном уровне в понимании этих механизмов благодаря уникальной возможности, предоставленной этой когортой Immunoco, первоначально состоящей из 152 пациентов, инфицированных ВИЧ, большинство из которых не получали лечения, когда они были набраны в период с 1991 по 1997 год в больнице Питье-Сальпетриер, с 28 субъектов все еще наблюдались в этой больнице и эффективно лечились в течение последних 15 лет. Первоначально группа ImmunoCo была создана для изучения характеристик реакции цитотоксических Т-лимфоцитов (ЦТЛ) на ВИЧ при прогрессировании заболевания. Эта исключительная и все еще доступная коллекция клеток 1991-97 годов, обогащенная дополнительными образцами с 1988 года по настоящее время, позволяет нам провести ретроспективный продольный анализ за 27 лет у 28 пациентов, которые все еще находятся под наблюдением, с новым забором крови в 2016 году. В проекте участвуют 5 высококвалифицированных команд, и его целью является параллельная характеристика: 1) вирусной эволюции и вирусных факторов, определяющих вирулентность, как маркеров, предсказывающих прогрессирование инфекции, путем проведения сверхглубокого секвенирования всего генома ВИЧ и вирусных вариантов, заархивированных в крови. мононуклеарные клетки (PBMC) и 2) эволюция резервуара в PBMC и распределения вариантов, заархивированных в этих резервуарах, с течением времени в связи с воздействием различных селективных давлений из-за ЦТЛ или антиретровирусной терапии (АРТ), 3) коэволюция анти-ВИЧ репертуаров Т-клеток CD8: гипотеза состоит в том, что появление новых клонотипов Т-клеток CD8, проявляющих большую чувствительность к вариантным антигенам, или перекрестную реактивность, способных распознавать аналогичным образом эпитопы дикого типа и мутантные эпитопы, позволяет эффективно долгосрочный контроль репликации вируса, и что потеря клеток из-за клонального истощения связана с прогрессированием заболевания. Координированное изучение эволюции вируса, реакции хозяина и выявление генетических детерминант вирулентности должно позволить лучше понять механизмы патогенности ВИЧ и персистенции мутаций в вирусных резервуарах, особенно дефектных мутантов или резистентных к АРТ мутантов, а также коадаптацию репертуаров Т-клеток CD8 и изменчивости вируса, определяющих возможности вирусного контроля с помощью Т-клеток против ВИЧ CD8. В целом эти результаты должны открыть новые стратегии ингибирования репликации вируса и контроля резервуаров вируса в терапевтических и вакцинных целях.