Impact des tests de sensibilité directe aux antimicrobiens sur un échantillon respiratoire d'un patient en soins intensifs suspecté de PAV (AB-DIRECT2)

Une antibiothérapie inappropriée dans la pneumonie sous ventilation assistée (PAVM) est associée à une mortalité accrue. Les directives internationales recommandent l'utilisation d'antimicrobiens à large spectre, en particulier chez les patients ayant déjà reçu des antimicrobiens, présentant des facteurs de risque de PAV multirésistante (MDR) ou après 5 jours de ventilation mécanique. L'utilisation d'antibiotiques à large spectre pendant 48 heures jusqu'à ce que les résultats des cultures conventionnelles et des tests de sensibilité aux antimicrobiens (AST) soient disponibles, peut favoriser l'émergence de bactéries résistantes aux médicaments. L'exposition à l'imipénème, aussi courte que 1 à 3 jours, est associée à une multiplication par 5 du risque de résistance à l'imipénème dans le microbiote intestinal des patients en soins intensifs (Armand-Lefevre AAC 2013). Effectuer l'AST directement sur des échantillons respiratoires cliniques accélérerait le processus d'au moins 24h.

Les performances diagnostiques d'une méthode rapide combinant spectrométrie de masse et AST directe [DAST], ont été préalablement analysées et comparées à la méthode conventionnelle (spectrométrie de masse avec AST conventionnelle [CAST]) et son impact potentiel a été évalué sur l'utilisation d'antimicrobiens chez 85 patients ( Le DORZE M et al - ICAAC 2013, et microbiologie clinique et infections soumis).

Les résultats produits par le dast étaient exploitables dans 85,9% des cas et la sensibilité et les valeurs prédictives négatives du DAST étaient de 100% pour tous les antibiotiques testés, sauf la gentamicine (97,1% [95%CI = 93,3-101] et 97,4 % [93,7-101], respectivement) et amikacine (88,9 % [81,7-96,1] et 96,4% [92,1-100,7], respectivement), par rapport à CAST. La spécificité et les valeurs prédictives positives variaient de 82,9 (74,2-91,5) à 100 % et de 86,4 (78,5-94,2) à 100 %, respectivement. Si les résultats avaient été rapportés aux cliniciens, ce DAST aurait sauvé la prescription de carbapénème dans 17 cas (22%) et aurait permis des antimicrobiens à spectre étroit immédiats dans 35/85 (41,2%) cas. Mais, le bénéfice du DAST était basé sur une simulation et devrait maintenant être testé de manière aléatoire.

Hypothèse - Le DAST par rapport au CAST augmenterait le nombre d'antibiothérapies adéquates dans les 24 heures en cas de PAV tardive (> 5 jours sous ventilation mécanique) à bacille Gram négatif (GNB) en réanimation tout en épargnant les carbapénèmes (imipénème et méropénème).

Objectif principal - Déterminer l'impact d'une stratégie utilisant le DAST sur le taux de traitement adéquat à J1 tout en épargnant les carbapénèmes en cas de PAV tardive due à la GNB.

Les objectifs secondaires sont :

1. Évaluer l'impact de la stratégie DAST par rapport à CAST sur les résultats suivants :

   • Traitement antimicrobien adéquat au jour 1 (avec ou sans carbapénème)
   • exposition aux carbapénèmes à J14 et J28
   • Exposition aux antibiotiques à large spectre à J14 et J28
   • Désescalade à J1
   • rechutes ou nouvelle PAV à J14 et J28.
   • l'émergence de BLSE productrices de GNB et/ou résistantes aux antibiotiques à large spectre dans les prélèvements cliniques et dans le microbiote intestinal à J3, J7, J14 et J28, ou jusqu'à la sortie du patient en réanimation
   • Changements dans les infections respiratoires et les défaillances d'organes
   • Exposition à la ventilation mécanique entre le jour 1 et le jour 28
   • Durée du séjour en soins intensifs.
   • Mortalité en USI.
2. Évaluer le diagnostic de performance de DAST par rapport à CAST
3. Réaliser une étude de minimisation des coûts de la stratégie DAST par rapport à la stratégie CAST Schéma expérimental et procédures Cette étude est une étude multicentrique, prospective, en groupes parallèles, en ouvert. Après le dépistage de base, une séquence de randomisation indépendante, centralisée et générée par ordinateur sera utilisée pour affecter au hasard les patients dans un rapport 1: 1 aux groupes DAST ou CAST. L'allocation aléatoire sera stratifiée par centre ; les enquêteurs seront masqués pour l'affectation avant, mais pas après, la randomisation, conformément à notre conception en ouvert. Ce système sera protégé par un mot de passe et accessible par l'investigateur principal ou le coordinateur de l'étude après que le patient ou le substitut aura donné son consentement et aura satisfait aux critères d'inclusion. Bien que les affectations de traitement n'aient pas été masquées, tous les investigateurs n'étaient pas au courant des résultats globaux au cours de l'étude.

Nombre de patients Selon notre étude préliminaire, 76 patients pourraient être recrutés d'ici un an dans 3 unités de soins intensifs et plus de la moitié recevront des carbapénèmes dans un premier temps. Le DAST aurait permis d'épargner les carbapénèmes dans 22% des cas et d'éviter une utilisation inadéquate des pénèmes dans 5 autres pour cent des cas. La proportion attendue d'antibiothérapie adéquate sans carbapénème est de 68 %. Au total, 68 patients par bras seront nécessaires pour détecter une différence de 22% entre les groupes avec une puissance de 90% (test Z de variance poolée). Le niveau de signification sera de 5 %.

L'hypothèse est que 15% des DAST seront non contributifs et si 5% des patients sont perdus de vue, 90 patients par bras (140 patients au total) doivent être enrôlés.

Selon le nombre précédent dans l'étude préliminaire, 180 patients seront recrutés dans les 18 mois suivant l'inclusion.

Inclusions - 180 patients seront recrutés sur une période de 18 mois Au total, 9 centres investigateurs sont associés à l'étude. Ainsi, environ 1,1 patient doit être recruté par mois pendant 18 mois pour chaque centre Analyses statistiques - Les deux groupes seront comparés par Cochrane Mantel HAENTZEL chi carré pour le critère d'évaluation principal.

D'autres objectifs secondaires nécessiteront un modèle pour les données longitudinales, un modèle pour les données censurées qui tiennent compte des événements concurrents (acquisition MDR, résultat au jour 28).

L'unité aléatoire est le patient. Le premier épisode sera pris en compte pour le critère d'évaluation principal.

En cas de VAP répété avec GNB, les échantillons seront traités selon leurs bras d'allocation aléatoire (CAST ou DAST) jusqu'au jour 28 ou à la sortie de l'USI.

Données collectées et définitions :

Après l'obtention d'un échantillon respiratoire approprié pour la coloration de Gram et la culture conventionnelle, une antibiothérapie initiale (jour 0) sera administrée selon les normes de soins, en accord avec les directives internationales : Antibiothérapie empirique initiale pour les patients atteints d'une maladie à début tardif ou de facteurs de risque pour les agents pathogènes MDR de l'ATS et de l'IDSA 2005 (tableau 1-2-3) en évitant les carbapénèmes dans la mesure du possible.

Les données suivantes seront collectées :

A l'admission à l'USI : âge, sexe, comorbidités préexistantes, emplacement antérieur avant l'admission, catégorie d'admission, raison de l'admission, SAPS II, présence et type de dysfonctionnement organique à l'aide du score d'évaluation séquentielle des défaillances organiques (SOFA), et recours à la ventilation mécanique.

Entre J1 et J3 : Résultats microbiologiques de l'épisode PAV (identification GNB, CAST et DAST) Entre J1 et J28 Toutes les infections survenues et la colonisation par score MDR SOFA et type de défaillance d'organe ou de système et score CPIS (J1,2,3, 7,14,28) Toutes les expositions aux antibiotiques.

L'adéquation du régime d'antibiotiques empirique initial pour la PAV suspectée d'être due à des organismes gram-négatifs à l'inclusion sera enregistrée.

Un traitement antimicrobien inadéquat a été défini comme l'utilisation d'antibiotiques auxquels au moins un isolat cultivé était résistant in vitro au jour 1.

Outre l'échantillon respiratoire initial à l'inclusion, toutes les autres évaluations microbiologiques des échantillons prélevés entre le jour 0 = inclusion et le jour 14 pour seront enregistrées. Les bactéries multirésistantes ont été définies selon MAGIORAKOS Clin Microbiol infect, 2012. Les antimicrobiens à large spectre ont été définis comme les antibiotiques appartenant aux rangs 4 à 6 (Piperacillin+Tazobactam, Ticarcillin+Clavulanic Acid 4th generation cephalosporin, Antipseudomonal 3rd generation cephalosporin, Carbapenems) (Weiss et al, Clin. MICROBE. Infecter. 2015). Pour les besoins de cette étude, la désescalade a été considérée si l'antibiotique pivot était remplacé par un antibiotique à spectre plus étroit que le traitement empirique, selon un classement des molécules d'une étude récente réalisée pour le compte de la "" désescalade "" étude (Weiss et al, Clin. MICROBE. Infecter. 2015)"