Влияние прямого тестирования чувствительности к противомикробным препаратам на образцы дыхательных путей пациента в отделении интенсивной терапии с подозрением на ВАП (AB-DIRECT2)

Неадекватная антибактериальная терапия при вентилятор-ассоциированной пневмонии (ВАП) связана с повышенной смертностью. В международных руководствах рекомендуется использовать противомикробные препараты широкого спектра действия, особенно у пациентов, ранее получавших противомикробные препараты, с факторами риска мутирезистентной (МЛУ) ВАП или после 5 дней искусственной вентиляции легких. Использование антибиотиков широкого спектра действия в течение 48 часов, пока не будут получены результаты обычных посевов и теста на чувствительность к противомикробным препаратам (AST), может способствовать появлению устойчивых к лекарствам бактерий. Воздействие имипенема на срок от 1 до 3 дней связано с 5-кратным увеличением риска резистентности к имипенему в кишечной микробиоте пациентов ОИТ (Armand-Lefevre AAC 2013). Выполнение ТЧА непосредственно на клинических образцах дыхательных путей ускорило бы процесс как минимум на 24 часа.

Диагностическая эффективность экспресс-метода, сочетающего масс-спектрометрию и прямую ТЧА [ДАСТ], была предварительно проанализирована и сравнена с обычным методом (масс-спектрометрия с обычной ТЧА [КАСТ]), а его потенциальное влияние на применение противомикробных препаратов оценивалось у 85 пациентов ( Le DORZE M et al. – ICAAC 2013, и представлена ​​клиническая микробиология и инфекции).

Результаты, полученные с помощью DAST, можно было использовать в 85,9% случаев, а чувствительность и отрицательная прогностическая ценность DAST составляли 100% для всех протестированных антибиотиков, кроме гентамицина (97,1% [95% ДИ = 93,3-101]). и 97,4% [93,7-101] соответственно) и амикацин (88,9% [81,7-96,1] и 96,4% [92,1-100,7], соответственно) по сравнению с CAST. Специфичность и положительное прогностическое значение варьировали от 82,9 (74,2-91,5) до 100% и от 86,4 (78,5-94,2) до 100% соответственно. Если бы результаты были сообщены клиницистам, то DAST спасла бы от назначения карбапенема в 17 случаях (22%) и позволила бы немедленно назначить противомикробные препараты узкого спектра действия в 35/85 (41,2%) случаях. Но преимущество DAST было основано на моделировании и теперь должно быть проверено случайным образом.

Гипотеза - DAST по сравнению с CAST увеличит количество адекватной антимикробной терапии в течение 24 часов в случае поздней ВАП (> 5 дней на искусственной вентиляции легких) с грамотрицательными бациллами (ГНБ) в отделениях интенсивной терапии при сохранении карбапенемов (имипенема и меропенема).

Основная цель - определить влияние стратегии с использованием DAST на частоту адекватной терапии в 1-й день при сохранении карбапенемов в случае поздней ВАП из-за GNB.

Второстепенные цели:

1. Оценить влияние стратегии DAST по сравнению с CAST на следующие результаты:

   • Адекватная антимикробная терапия в день 1 (с карбапенемом или без него)
   • воздействие карбапенемов на Д14 и Д28
   • Воздействие антибиотиков широкого спектра действия на 14-й и 28-й день.
   • Деэскалация на D1
   • рецидивы или новые ВАП на Д14 и Д28.
   • появление БЛРС, продуцирующих ГНБ и/или устойчивых к антибиотикам широкого спектра действия, в клинических образцах и в кишечной микробиоте на Д3, Д7, Д14 и Д28 или до выписки пациента из ОИТ
   • Изменения при респираторной инфекции и органной недостаточности
   • Воздействие искусственной вентиляции легких с 1 по 28 день
   • Продолжительность пребывания в отделении интенсивной терапии.
   • Смертность в отделении интенсивной терапии.
2. Оценить эффективность диагностики DAST по сравнению с CAST.
3. Для достижения минимизации затрат на стратегию DAST по сравнению со стратегией CAST Экспериментальная схема и процедуры Это исследование представляет собой многоцентровое проспективное открытое исследование с параллельными группами. После исходного скрининга будет использоваться независимая, централизованная, сгенерированная компьютером последовательность рандомизации для случайного распределения пациентов в соотношении 1:1 в группы DAST или CAST. Случайное распределение будет стратифицировано по центрам; исследователи будут замаскированы для назначения до, но не после рандомизации, в соответствии с нашим открытым дизайном. Эта система будет защищена паролем, и доступ к ней будет осуществляться главным исследователем или координатором исследования после того, как пациент или его заместитель даст согласие и выполнит критерии включения. Хотя назначения лечения не были замаскированы, все исследователи не знали об общих результатах во время исследования.

Количество пациентов Согласно нашему предварительному исследованию, 76 пациентов могут быть включены в течение одного года в 3 отделения интенсивной терапии, и более половины из них первоначально будут получать карбапенемы. DAST позволит избежать карбапенемов в 22% случаев и избежать неадекватного использования пенемов в 5 других процентах случаев. Ожидаемая доля адекватной антибактериальной терапии без карбапенема составляет 68%. Всего потребуется 68 пациентов на группу, чтобы выявить 22-процентную разницу между группами с мощностью 90 % (критерий объединенной дисперсии Z). Уровень значимости составит 5%.

Гипотеза состоит в том, что 15% DAST не будут давать результатов, и если 5% пациентов будут потеряны для последующего наблюдения, необходимо включить 90 пациентов в группу (всего 140 пациентов).

Согласно предыдущему числу в предварительном исследовании, 180 пациентов будут зарегистрированы в течение 18 месяцев после включения.

Включение - 180 пациентов будут зарегистрированы в течение 18 месяцев Всего в исследовании участвуют 9 исследовательских центров. Таким образом, в течение 18 месяцев для каждого центра необходимо регистрировать около 1,1 пациента в месяц. Статистический анализ. Обе группы будут сравниваться с помощью Cochrane Mantel HAENTZEL хи-квадрат для первичной конечной точки.

Другие второстепенные цели потребуют модели для продольных данных, модели для цензурированных данных, которые учитывают конкурирующие события (получение MDR, результат на 28-й день).

Случайной единицей является пациент. Первый эпизод будет учитываться в качестве первичной конечной точки.

В случае повторной VAP с GNB образцы будут обрабатываться в соответствии с их случайным распределением (CAST или DAST) до 28-го дня или выписки из отделения интенсивной терапии.

Собранные данные и определения:

После получения соответствующего образца из дыхательных путей для окрашивания по Граму и обычной культуры, начальная антибактериальная терапия (день 0) будет проводиться в соответствии со стандартами медицинской помощи в соответствии с международными рекомендациями: Начальная эмпирическая антибактериальная терапия для пациентов с поздним началом заболевания или факторами риска. для возбудителей МЛУ из ATS и IDSA 2005 (таблица 1-2-3), по возможности избегая карбапенема.

Будут собраны следующие данные:

При поступлении в отделение интенсивной терапии: возраст, пол, ранее существовавшие сопутствующие заболевания, предыдущее местонахождение перед поступлением, категория госпитализации, причина госпитализации, SAPS II, наличие и тип органной дисфункции с использованием шкалы последовательной оценки органной недостаточности (SOFA) и применение механической вентиляции.

Между D1 и D3: микробиологические результаты эпизода ВАП (идентификация GNB, CAST и DAST) Между D1 и D28 Все возникающие инфекции и колонизация по шкале MDR SOFA и типу органной или системной недостаточности и шкале CPIS (D1,2,3, 7,14,28) Все воздействия антибиотиков.

Адекватность первоначального эмпирического режима антибиотикотерапии при ВАП, предположительно вызванной грамотрицательными микроорганизмами при включении, будет зарегистрирована.

Неадекватное антимикробное лечение определялось как использование антибиотиков, к которым по крайней мере один культивированный изолят был устойчив in vitro на 1-й день.

Помимо исходного образца из дыхательных путей при включении, будут регистрироваться все другие микробиологические оценки образцов, взятых между днем ​​0 = включение и днем ​​14. Бактерии с множественной лекарственной устойчивостью определяли в соответствии с MAGIORAKOS Clin Microbiol infect, 2012. Противомикробные препараты широкого спектра действия были определены как антибиотики рангов с 4 по 6 (пиперациллин+тазобактам, тикарциллин+клавулановая кислота, цефалоспорин 4-го поколения, антипсевдомонадный цефалоспорин 3-го поколения, карбапенемы) (Weiss et al., Clin. МИКРОБ. Заразить. 2015). Для целей данного исследования рассматривалась деэскалация, если основной антибиотик был заменен на антибиотик с более узким спектром действия, чем при эмпирическом лечении, в соответствии с ранжированием молекул из недавнего исследования, проведенного от имени «деэскалации». "" исследование (Weiss et al, Clin. МИКРОБ. Заразить. 2015)"